器官芯片、类器官和AI建模如何终结动物试验？

2006年3月，六名健康志愿者抵达伦敦一家医院，接受实验性药物theralizumab的首剂给药。该药物此前已通过所有动物安全性测试，而受试者接受的剂量，比在猕猴（人类亲缘关系较近的灵长类动物）中发现安全剂量还小500倍。

90分钟内，六名志愿者均出现多器官衰竭，其免疫系统因危险的药物反应而失控——而这一反应在猕猴试验中并未显现。医生虽保住了他们的生命，但部分志愿者留下了永久性且足以改变人生的健康后遗症。

theralizumab事件之后，临床试验引入了新的安全规程，并收紧了剂量指导原则。但事后看来，这些改革只是对更大问题的权宜之计：将灵长类动物试验作为通向人体临床试验的默认路径，并非严谨的科学。

几十年来，非人灵长类动物在临床前药物研究中占据着特殊地位。理论上，它们比小鼠更接近人类生物学特性，因此我们在化合物进入人体试验之前，会先在其身上进行测试。尽管这些灵长类近亲有时与我们的生物学特征足够相似，但在决定药物安全性与有效性的最关键特征上，它们同样存在显著差异。

灵长类动物试验之所以未能发现theralizumab的危险副作用，是因为人类免疫系统的运作方式与猕猴有着根本性差异。该药物的分子靶标在人类与猕猴体内表达于不同类型的白细胞上——这意味着它在两个物种之间会引发截然不同的反应。theralizumab是一个极端的案例，但它揭示了一个根本性问题：人类与我们进化上的近亲之间，生物学机制上的差异有时无法被预先预测。

灵长类动物模型也可能以相反的方式失效，将安全的药物误判为危险的。在猕猴体内引发不良反应的化合物，通常在进入人体试验之前即被放弃。我们永远无法得知，有多少有效药物只因未能通过一个无法反映人类生物学的测试，而未能到达患者手中。另一方面，无效药物却常常顺利通过动物试验。仅2002年至2012年间，就有99.6%的阿尔茨海默病候选药物在临床试验中失败，尽管它们在动物模型中曾显示出潜力。

这些现象在当今制药行业的现状中叠加累积。超过95%通过临床前动物试验的药物在临床试验中失败，这清楚表明，我们在临床试验前用于测试药物的动物模型，并非判断其是否在人体中有效的可靠指标。动物本身使这一问题雪上加霜：实验室动物种群通常经过近亲繁殖，基因单一且年轻——与药物实际需要发挥作用的多样化患者群体截然不同。在动物王国的近亲身上进行测试，历来被视为一个伦理问题。但同样也是一个科学问题和经济问题。

好消息是，已有更好的工具可用于判断药物的安全性与有效性。类器官——由真实人体组织培育而成的小型化、简化版器官——能够比过去的平面细胞培养物更好地复制活体器官的三维结构与行为。在我们自己的研究中，我们于Parallel Bio开发的人类免疫类器官，已能够快速检测出theralizumab所引发的危险免疫系统反应。

器官芯片是另一种替代方案，它将真实的人类细胞嵌入小型装置中，模拟器官的物理微环境。在一项2022年的研究中，肝脏器官芯片识别出了超过80%已被证实对人类具有毒性、但在此前的动物试验中未被发现的化合物。器官芯片还曾被用于成功预测癌症患者对化疗的反应，尽管样本量较小。

其中一些工具甚至完全不需要实验室。基于人类生物学数据训练的机器学习模型，如今已能够模拟候选药物与其靶点的结合方式、筛选潜在的毒性信号，并在所有实验开展之前帮助研究人员淘汰最不具备潜力的候选药物。然而，关键前提在于这些工具须以正确的材料进行训练——模型的质量，取决于其所使用的数据。

综合来看，这些工具能够生成不断累积的、以人类为本的数据集。每一项实验都在不同类型的人类组织、疾病状态与候选药物之间增添生物学背景信息，逐步构建起一幅功能性的人类生物学图谱，而非动物的近似模拟。

这已不再是实验性的探索。包括FDA、NIH和EPA在内的多家政府机构，均已明确表达了从动物试验转向这些新技术的意愿。FDA自身的路线图已规划，在未来三到五年内，使动物研究成为例外而非常态。现在需要的是产业界随之跟进。

我们并非要求灵长类动物试验设施在一夜之间关闭。替代技术仍在发展之中，有些指标它们尚无法测量，例如药物在体内的系统性作用，或其对行为的影响。动物试验在这些方面仍有其价值——至少目前如此。但“在某些情况下有用”并不能成为使其永久作为所有情况下默认选择的理由。制药行业应承诺一个具体的时间表：到2030年，应逐步淘汰将灵长类动物试验作为通向临床试验默认路径的做法，仅在尚无经过验证的替代方案时保留例外。

动物试验的讨论通常围绕制药行业所关注的疾病领域展开：癌症、慢性病、遗传性疾病。但这一紧迫性同样延伸至传染病领域。当COVID-19出现时，mRNA候选疫苗在数日内即完成设计，但其验证仍依赖于动物模型和数十年未变的临床试验时间线。在不等待动物数据的情况下大规模模拟人类免疫反应的能力，可能决定我们迎来的是快速应对措施，还是长达数月的瓶颈。下一个新型病原体不会等待。

曾经，在灵长类动物身上测试药物是当时最好的选择。那个时代已经过去了。医学并非一个快速变化的领域，但当更好的技术出现时，它始终在适应：听诊器让位于影像扫描，手术刀让位于腹腔镜。更好的药物测试工具已然到来。是时候开始使用它们了。

本文作者：

Juliana Hilliard，Parallel Bio联合创始人

Robert DiFazio，Parallel Bio联合创始人

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