事情开始发生变化的第一个迹象，出现在安吉丽娜的手上。她用意大利语和护士聊天时，开始打着手势，手指在空中戳点、比画，还画起圈来。随着时间一分一秒过去，安吉丽娜变得越来越活跃，我注意到她的声音有了先前肯定没有的韵律感。她额头上的皱纹似乎舒展开来，嘴唇的抿合与舒展、眼角的笑纹，都让我对她的精神状态有所了解，程度不亚于任何一位口译员。
安吉丽娜渐渐有了生气，我的身体却正开始撑不住。现在是凌晨2点，我们坐在米兰一所精神病院灯火通明的厨房里吃意大利面。我的眼睛后面隐隐作痛，注意力也总是飘走，但安吉丽娜至少还要再过17个小时才会上床睡觉，所以我做好了熬长夜的准备。为了让我相信她的决心，安吉丽娜摘下眼镜，直视着我，用拇指和食指把眼睛周围皱巴巴、略带灰色的皮肤撑开。“Occhi aperti，”她说。睁开眼睛。
这是三天里的第二个晚上，安吉丽娜被有意剥夺睡眠。对于一位患有双相情感障碍、过去两年一直深陷严重抑郁的患者来说，这听起来或许正是她最不需要的事，但安吉丽娜和为她治疗的医生都希望，这能成为她的救命稻草。
二十年来，米兰圣拉斐尔医院精神病学与临床心理生物学部门负责人弗朗切斯科·贝内代蒂一直在研究所谓的清醒疗法，并将其与强光照射和锂剂结合，用于治疗药物往往无效的抑郁症。因此，美国、英国和其他欧洲国家的精神科医生开始关注这一疗法，并在各自的诊所推出不同版本。这些“时间疗法”似乎通过重新启动迟缓的生物钟发挥作用；与此同时，它们也让人们对抑郁症的潜在病理机制以及睡眠的普遍功能有了新的认识。
贝内代蒂说：“睡眠剥夺对健康人和抑郁症患者的影响确实截然相反。”如果你身体健康却没睡觉，就会心情不好。但如果你患有抑郁症，睡眠剥夺可能立刻改善情绪和认知能力。不过，贝内代蒂补充道，其中有个问题：一旦你入睡并补回错过的睡眠时间，复发的几率就会达到95%。
睡眠剥夺具有抗抑郁效果，这一发现最早发表于1959年德国的一份报告。它引起了一位年轻研究者的兴趣：来自德国蒂宾根的布克哈德·普弗卢格。他在博士论文以及20世纪70年代后续开展的研究中调查了这一效果。通过系统地剥夺抑郁症患者的睡眠，他证实，只要彻夜不眠，就可能让他们摆脱抑郁状态。
20世纪90年代初，贝内代蒂还是一名年轻的精神科医生，那时他开始对这个想法产生兴趣。百忧解在几年前刚刚问世，被誉为抑郁症治疗领域的一场革命。但这类药物很少在双相情感障碍患者中接受测试。此后的惨痛经验让贝内代蒂认识到，抗抑郁药对双相抑郁患者大多并不起作用。
他的患者迫切需要另一种治疗方案，而他的导师恩里科·斯梅拉尔迪早有一个主意。他读过一些关于清醒疗法的早期论文后，便在自己的患者身上验证了其中的理论，结果令人满意。“我们知道它有效，”贝内代蒂说，“病情如此严重的患者马上就好转了。我的任务是找到让他们保持好转的方法。”
于是，他和同事转向科学文献寻找思路。少数几项美国研究指出，锂剂或许能延长睡眠剥夺的效果，因此他们对此展开了调查。他们发现，服用锂剂的患者中，65%在三个月后评估时仍对睡眠剥夺有持续反应；相比之下，未服用该药物的患者中这一比例仅为10%。
由于即使短暂打个盹也可能削弱治疗效果，他们还开始寻找让患者夜间保持清醒的新方法，并从航空医学中获得灵感：当时人们正用强光让飞行员保持警觉。强光也延长了睡眠剥夺的效果，程度与锂剂相近。
贝内代蒂说：“我们决定把整套方案都用上，效果非常好。”到了20世纪90年代末，他们已常规采用三联时间疗法治疗患者：睡眠剥夺、锂剂和光照。为期一周，每隔一晚剥夺一次睡眠；此后两周，则每天早晨接受30分钟强光照射。他们至今仍在使用这一方案。“我们可以不把它看作剥夺人们的睡眠，而是将睡眠—清醒周期从24小时调整或延长到48小时，”贝内代蒂说，“人们每两晚睡一次，但上床后想睡多久都可以。”
圣拉斐尔医院于1996年首次采用三联时间疗法。此后，该院已治疗了近千名双相抑郁患者，其中许多人对抗抑郁药没有反应。结果说明了一切：根据最新数据，对药物治疗有抵抗的双相抑郁患者中，70%在第一周内对三联时间疗法产生了反应，55%在一个月后仍持续改善。
抗抑郁药即便有效，也可能需要一个多月才能起效，而在此期间还可能增加自杀风险。相比之下，时间疗法通常能立即并持续减少自杀念头，即使患者只经历一晚睡眠剥夺也是如此。
安吉丽娜第一次被诊断为双相情感障碍，是在30年前，当时她已接近40岁。诊断之前，她经历了一段巨大的压力：丈夫在工作中面临审查，他们担心是否有足够的钱养活自己和孩子。安吉丽娜陷入抑郁，持续了将近三年。此后，她的情绪一直起伏不定，但多数时候都处于低落状态。她服用一大堆药物——抗抑郁药、情绪稳定剂、抗焦虑药和安眠药——她不喜欢这些药，因为药物让她觉得自己像个病人，尽管她也承认自己的确是病人。
她说，如果我三天前见到她，很可能认不出她。她什么都不想做，不再洗头，也不化妆，身上还有异味。她对未来也非常悲观。第一次睡眠剥夺后，她感觉精力更充沛了，但补觉后这种状态大多消退了。即便如此，今天她还是有动力去理发，为我的到访做准备。我夸她看起来气色不错，她拍拍染成金色的卷发，感谢我注意到了。
凌晨3点，我们来到光照室。一走进去，感觉就像一下子到了正午。明亮的阳光从头顶的天窗倾泻而入，洒在五把沿墙摆放的扶手椅上。当然，这只是幻象——蓝天和灿烂的太阳不过是彩色塑料和一盏强光灯——但依然让人兴奋不已。我仿佛正坐在正午阳光下的躺椅上，唯一缺少的就是热度。
七小时前，在口译员的帮助下采访她时，安吉丽娜回答问题时一直面无表情。现在是凌晨3点20分，她面带微笑，甚至开始主动用英语和我交谈——她之前说自己不会讲英语。到了黎明时分，安吉丽娜告诉我，她开始写家族史了，很想继续写下去，还邀请我去西西里和她住一阵子。
仅仅彻夜不眠，怎么会带来如此巨大的变化？要弄清其中的机制并不简单：我们仍未完全了解抑郁症的本质或睡眠的功能，而两者都涉及大脑的多个区域。不过，近期研究已开始带来一些线索。
与健康人相比，抑郁症患者在睡眠和清醒时的大脑活动有所不同。白天，据信来自昼夜节律系统——即我们体内的24小时生物钟——的促醒信号能帮助我们抵抗睡意；到了夜间，这些信号则由促睡信号取代。我们的脑细胞也按周期运作：清醒时，它们对刺激的兴奋性逐渐增强；睡眠时，这种兴奋性则会消退。但在抑郁症和双相情感障碍患者身上，这些波动似乎减弱了，甚至消失了。
抑郁症还与激素分泌和体温的日常节律改变有关，病情越严重，紊乱程度越高。与睡眠信号一样，这些节律也由人体的昼夜节律系统驱动。该系统本身由一组相互作用的蛋白质驱动，这些蛋白质由“时钟基因”编码，并在一天中按节律表达。它们驱动数百种不同的细胞过程，使这些过程彼此同步，并按时启动或停止。身体的每个细胞里都有一个昼夜节律钟，包括脑细胞；它们由大脑中一个名为视交叉上核的区域协调，而该区域会对光线作出反应。
瑞典哥德堡萨尔格伦斯卡大学医院的精神科医生斯泰因·斯泰因格里姆松目前正在开展一项清醒疗法试验。他说：“严重抑郁的人，昼夜节律往往非常平缓；他们的褪黑素不会像通常那样在傍晚升高，皮质醇水平也始终偏高，而不是在傍晚和夜间下降。”
抑郁症康复与这些周期恢复正常有关。贝内代蒂说：“我认为，抑郁症可能是大脑昼夜节律和稳态基本变平缓的后果之一。让抑郁症患者睡眠剥夺，可以恢复这一周期性过程。”
但这种恢复是如何实现的？一种可能是，抑郁症患者只需增加睡眠压力，就能重新启动迟缓的系统。睡眠压力——也就是我们对睡眠的渴望——据信源于大脑逐渐释放腺苷。腺苷在一天中不断累积，并与神经元上的腺苷受体结合，使我们感到困倦。激活这些受体的药物也会产生同样效果；而阻断受体的药物——例如咖啡因——则让我们更加清醒。
为调查这一过程是否可能是长时间保持清醒产生抗抑郁效果的基础，马萨诸塞州塔夫茨大学的研究人员选取出现抑郁样症状的小鼠，给它们服用大剂量的一种可激活腺苷受体的化合物，模拟睡眠剥夺期间发生的情况。12小时后，小鼠的状况有所改善；研究人员通过测量它们在被迫游泳或倒挂尾巴时试图逃脱的持续时间来评估改善程度。
我们还知道，睡眠剥夺会对抑郁症患者的大脑产生其他影响。它会改变有助于调节情绪的脑区内神经递质的平衡，并使大脑中负责处理情绪的区域恢复正常活动，加强这些区域之间的连接。
正如贝内代蒂和团队发现的那样，如果清醒疗法能重新启动迟缓的昼夜节律，锂剂和光照疗法似乎有助于维持这一节律。多年来，锂剂一直被用作情绪稳定剂，但人们并不真正了解其作用机制；不过我们知道，它能促进一种名为Per2的蛋白质表达，而这种蛋白质会驱动细胞内的分子钟。
与此同时，已知强光会改变视交叉上核的节律，还能更直接地增强大脑中负责处理情绪区域的活动。事实上，美国精神医学学会指出，在治疗非季节性抑郁症方面，光疗与大多数抗抑郁药同样有效。
尽管清醒疗法在治疗双相情感障碍方面显示出令人鼓舞的结果，但它在其他国家的普及速度一直很慢。伦敦南部和莫兹利国民医疗服务体系基金会信托机构的顾问精神科医生戴维·维尔说：“你可以愤世嫉俗地说，这是因为它无法申请专利。”
确实，贝内代蒂从未获得制药行业的资助来开展时间疗法试验。相反，直到最近，他一直依赖政府拨款，而这类资金往往十分有限。他目前的研究由欧盟资助。他打趣说，如果自己当初走常规路线，接受制药行业的资金，为患者开展药物试验，他大概就不会住在两居室公寓里，也不会开着一辆1998年的本田思域了。
对药物疗法的偏重，使许多精神科医生几乎没有注意到时间疗法。维尔说：“很多人根本不知道有这种疗法。”
此外，很难为睡眠剥夺或强光照射找到合适的安慰剂，因此目前还没有开展大规模、随机、安慰剂对照的时间疗法试验。因此，有些人对其实际疗效持怀疑态度。牛津大学流行病学精神病学教授约翰·格德斯说：“尽管人们对这种方法的兴趣日益增加，我认为基于这一方法的疗法还没有多少成为常规治疗——证据需要更充分，而且在实施睡眠剥夺等疗法时也会遇到一些实际困难。”
即便如此，人们对时间疗法背后机制的兴趣正开始扩大。格德斯说：“对睡眠和昼夜节律系统生物学机制的深入认识，正为开发治疗方法提供有前景的靶点。这不仅限于药物疗法——通过心理治疗调节睡眠，也可能有所帮助，甚至能够预防精神障碍。”
在英国、美国、丹麦和瑞典，精神科医生正在研究将时间疗法用于治疗一般性抑郁症。维尔目前正计划在伦敦莫兹利医院开展一项可行性研究。他说：“迄今开展的许多研究规模都很小。我们需要证明这种疗法切实可行，而且患者能够坚持。”
迄今开展的研究结果喜忧参半。丹麦哥本哈根大学研究抑郁症非药物疗法的克劳斯·马蒂尼，已发表两项试验，考察睡眠剥夺、每日早晨强光照射以及规律就寝时间对一般性抑郁症的影响。在第一项研究中，75名患者服用抗抑郁药度洛西汀，并同时接受时间疗法或每日锻炼。第一周后，时间疗法组中有41%的患者症状减半，而锻炼组这一比例为13%。到了第29周，清醒疗法组中有62%的患者症状消失，锻炼组则为38%。
在马蒂尼的第二项研究中，对抗抑郁药没有反应的重度抑郁住院患者，在接受的药物和心理治疗之外，还可加用同一套时间疗法。第一周后，时间疗法组的改善显著大于接受标准治疗的一组，不过之后几周，对照组也逐渐赶了上来。
目前还没有研究将清醒疗法与抗抑郁药进行直接比较，也没有研究将其与单独使用强光疗法和锂剂进行比较。但即使它只对少数人有效，许多抑郁症患者——事实上也包括精神科医生——可能仍会觉得这种无需药物的治疗方式很有吸引力。
纽约哥伦比亚大学临床精神病学教授乔纳森·斯图尔特目前正在纽约州精神病学研究所开展一项清醒疗法试验。他说：“我的工作就是给人开药，但不靠药片做点什么依然很吸引我。”
与贝内代蒂不同，斯图尔特只让患者保持一晚清醒。他说：“我不认为很多人会同意在医院住三晚，而且这也需要大量护理和资源。”相反，他采用一种名为睡眠时相提前的方法：在彻夜不眠后的几天里，逐步提前患者入睡和起床的时间。迄今为止，斯图尔特已按这一方案治疗了约20名患者，其中12人有反应——大多数人在第一周就出现了反应。
这种方法也可能用于预防：近期研究表明，如果父母为青少年设定较早的就寝时间并成功督促他们遵守，他们患抑郁症和出现自杀念头的风险较低。与光疗和睡眠剥夺一样，其确切机制尚不清楚，但研究人员怀疑，睡眠时间与自然明暗周期更为吻合十分重要。
但睡眠时相提前至今仍未成为主流疗法。斯图尔特也承认，这种疗法并不适合所有人。他说：“对有效的人来说，它就是奇迹疗法。但就像百忧解不能让每个服用者都好起来一样，这种疗法也不能。我面临的问题是，事先完全不知道它会对谁有帮助。”
任何人都可能患上抑郁症，但越来越多的证据表明，基因变异可能扰乱昼夜节律系统，使某些人更容易受到影响。数种时钟基因变异已被发现与情绪障碍发病风险升高有关。
压力可能会让问题进一步加重。我们的应激反应主要由皮质醇这种激素调节，而皮质醇受到昼夜节律的强烈控制；但皮质醇本身也会直接影响昼夜节律钟的时间。因此，如果你的生物钟较弱，额外的压力负担就可能足以让整个系统崩溃。
事实上，反复让小鼠暴露于无法逃脱的有害刺激，例如电击，就能诱发抑郁症状。这种现象称为习得性无助。面对持续不断的压力，动物最终会放弃挣扎，表现出类似抑郁的行为。加州大学圣迭戈分校的精神科医生戴维·韦尔什分析出现抑郁症状的小鼠大脑后，发现大脑奖赏环路中两个关键区域的昼夜节律紊乱；该系统与抑郁症有很强的关联。
不过，韦尔什也证明，昼夜节律系统紊乱本身就能导致类似抑郁的症状。他让健康小鼠大脑主生物钟中的一个关键时钟基因失去功能后，发现这些小鼠看起来与他先前研究的抑郁小鼠一模一样。韦尔什说：“它们不需要学会无助，它们本来就无助。”
那么，如果昼夜节律紊乱很可能是抑郁症的成因，我们可以做些什么来预防这种紊乱，而不是事后再治疗？能否增强自己的生物钟、提高心理韧性，而不是通过放弃睡眠来缓解抑郁症状？
马蒂尼认为可以。他目前正在测试，保持更规律的日常作息能否防止住院抑郁患者康复出院后复发。他说：“麻烦通常就是从那时开始的。他们出院后，抑郁症又会加重。”
彼得是一名45岁的哥本哈根护理助理，从十几岁起就一直与抑郁症抗争。和安吉丽娜以及许多其他抑郁症患者一样，他的第一次发作也发生在一段巨大压力和动荡之后。他13岁时，基本上把他带大的姐姐离家出走，只留下对他漠不关心的母亲和同样患有重度抑郁症的父亲。不久之后，父亲因癌症去世——这又是一次打击，因为父亲直到去世前一周才告诉他自己的病情预后。
彼得因抑郁症住院过六次，其中包括去年4月住院一个月。“从某些方面来说，住院是一种解脱，”他说。不过，他觉得自己住院影响了两个儿子，对此感到内疚。儿子分别七岁和九岁。“小儿子说，我住院期间他每晚都哭，因为我不在他身边抱抱他。”
因此，马蒂尼告诉彼得自己刚开始招募参与者的研究时，彼得很爽快地答应参加。这项疗法被称为“昼夜节律强化疗法”，其理念是通过鼓励人们规律安排睡眠、起床、用餐和锻炼时间，并促使他们多到户外接触日光，来增强昼夜节律。
彼得5月离开精神病院后的四周里，戴着一台记录活动和睡眠的设备，并定期填写情绪问卷。如果他的日常作息出现任何偏差，就会接到电话，了解发生了什么。
我见到彼得时，我们拿他眼睛周围的晒痕开玩笑；显然，他认真听取了建议。他笑着说：“是啊，我会去公园户外活动；天气好的话，我就带孩子们去海滩、散步或去游乐场，因为这样我能晒到太阳，而这会改善我的心情。”
他做出的改变还不止这些。现在，他每天早上6点起床，帮妻子照看孩子。即使不饿，他也会吃早餐，通常是酸奶配麦片。他不午睡，并尽量在晚上10点前上床。如果彼得夜里醒来，就会练习正念——这是他在医院学到的一种方法。
马蒂尼调出彼得电脑上的数据。数据证实，他的入睡和起床时间都提前了，睡眠质量也有所改善，这一点从他的情绪评分中也能看出来。刚出院时，他的平均评分约为6分（满分10分）。但两周后，评分已稳定在8分或9分，有一天他甚至达到了10分。6月初，他回到护理院工作，每周工作35小时。“有规律的作息真的帮了我很多，”他说。
到目前为止，马蒂尼已招募20名患者参加试验，但他的目标是120人；因此，现在还无法得知有多少人会像彼得那样有所改善，也无法确定彼得的心理健康能否保持稳定。即便如此，越来越多的证据表明，良好的睡眠规律有助于我们的心理健康。根据一项发表于《柳叶刀·精神病学》2017年9月的研究——这是迄今规模最大的心理干预随机试验——接受为期十周的认知行为疗法以解决睡眠问题的失眠患者，疑虑和幻觉体验均持续减少。他们的抑郁和焦虑症状也有所改善，噩梦减少，心理健康状况和日常功能提升；在试验期间，他们出现抑郁发作或焦虑障碍的可能性也更低。
睡眠、规律作息和日光。这是一套简单的方案，也很容易被视为理所当然。但不妨想象一下，如果它真的能够降低抑郁症的发生率，并帮助人们更快地康复。这不仅能改善无数人的生活质量，还能为医疗卫生系统节省资金。
谈到醒觉疗法，贝内代蒂提醒说，人们不应尝试在家自行实施这种疗法。尤其是患有双相情感障碍的人，疗法有可能诱发躁狂发作——不过据他的经验，这种风险小于服用抗抑郁药带来的风险。彻夜不眠也很难做到，而且有些患者会暂时重新陷入抑郁，或进入混合情绪状态，这可能很危险。“我希望能在这种情况发生时陪在他们身边，和他们谈谈，”贝内代蒂说。混合状态往往先于自杀企图出现。
和安吉丽娜一起熬过一夜后的一周，我打电话给贝内代蒂，询问她的近况。他告诉我，第三次睡眠剥夺治疗后，她的症状完全缓解，并和丈夫一起回到了西西里岛。那一周，他们原定庆祝结婚50周年。我曾问她，觉得丈夫会不会注意到她症状的变化，她说，希望丈夫能注意到她外表上的变化。
希望。在她度过了半生以上没有希望的日子后，我猜，重新拥有希望是所有金婚纪念礼物中最珍贵的一份。
