你进行过基因组测序吗?如果你五年前提出这个问题,人们会觉得你疯了。但是今天,基因组测序已经在超市进行销售了。只需不到600美元,个人基因组测序在一周内即可完成,甚至还可以在线订购。

15年前完成了第一个人类基因组测序项目,即人类基因组计划(HGP)。该项目历经13年的时间,总花费超过30亿美元,世界各地的科学家和公众为之付出努力。

从那时起,整个基因组测序领域发生了革命性的变化。难以相信今天的我们正在谈论对一百万人的基因组进行测序。事实上,基因组学的发展速度与处理器开发方面的摩尔定律相似(如果不是有所超越的话)。DNA测序取得了巨大进展——而这仅仅是个开始。

从HGP到个人基因组,再从个人基因组到全人类基因组

HGP使我们了解了人类基因组的整体结构,包括其长度、序列、蛋白质编码基因的数量以及大量重复序列和非编码序列——这些序列最初被认为是“垃圾DNA”。

然而,还有很多问题亟待解决。比如,编码蛋白质的基因仅有1.5%,大多数基因的功能尚未确定。此外,大多数基因并不单独发挥作用,而似乎是参与到复杂的路径、网络和系统中发挥作用的。HGP还让人们认识到细微的基因组变异可能会导致人类疾病,包括但不限于癌症和遗传性疾病。

所有个体的基因组都几乎完全相同,正是基因组间很小的差异(大约0.1%的基因组),比如单个字母的变化,导致了我们之间的差异。了解基因组的差异对了解人类健康和疾病的原理和机制至关重要。为了做到这一点,我们在此强调需要基于更多人口的基因组测序数据集。

在HGP完成五年后,2008年,对第一个个人基因组进行了测序。同年,发布了第一个亚洲个人基因组,即“YH”。随后,开创了大规模个人基因组学的新时代,相继出现了第一个非洲个人基因组、第一个韩国个人基因组和第一个癌症患者基因组。

随着人口研究开始揭示罕见的基因变异在个体对疾病的易感性中的作用,现在越来越多的医生提供基因筛查服务,帮助患者诊断癌症,提供用药指导。对复杂症状或疾病的研究推动了有关自闭症谱系障碍、脂联素水平(与肥胖有关)和身高的基因结构的新发现。

罕见的变体也决定了个体对药物治疗的反应。比如,只有EGFR基因发生特定突变的肺癌患者才会对酪氨酸激酶抑制剂治疗产生反应。此外,大约6%的携带HLA-B等位基因的欧洲人对抗逆转录病毒药物阿巴卡韦(用于治疗HIV)产生危及生命的超敏反应。

为了揭示基因对疾病的更多影响,很多政府资助的大规模人口测序计划已经启动了。1000基因组计划10K计划冰岛基因组计划都非常有助于我们理解全球范围内的人类基因变异、人类进化史和基因对许多疾病的贡献。

预计很快会有更多新成果,如英国的100,000基因组项目和其它在美国、加拿大、法国、沙特阿拉伯、中国、韩国和澳大利亚开展的大规模测序项目,这些项目旨在对100到100万个基因组进行测序。

基因偏见

然而,当我们在基因组医学方面取得这些进展时,我们也必须考虑到其他普通人群中不一致的结果所引发的新问题。在传统意义上,基因研究和疾病治疗被有偏见的基因组数据集误导。由于过分突出已经得到完备研究的群体(如高加索人),这些数据集出现了偏差。要解决这一问题需要了解所有基因多样性——也许就是对所有人进行基因组测序。

目前世界各地正在开展大规模的基因组测序项目。
图片来源:美国人类遗传学杂志

测序赛

阻止我们进行超过百万人口的基因组学研究的因素是测序成本。在过去的15年里,每个基因组测序的成本已从30亿美元降至1000美元以下,并预计在未来五年内将进一步降低10倍

弗雷德里克·桑格(Frederick Sanger)于1977年开发的原始Sanger测序法需要花费几周的时间对一小段DNA进行测序。1986年发明了一种高度自动化、高通量、基于毛细血管的Sanger测序仪,能够同时对96个DNA片段进行测序,其读取长度为1000个碱基对,并且在该测序仪的最新版上,每个碱基对的测序价格不到1美元。

基因组测序的成本下降速度超过了摩尔定律。
图片来源:Nature

自2005年以来,短读测序技术(也称为下一代测序技术,即NGS)的发展将测序成本降低了数千倍,同时也提高了同规模基因组的通量。

2010年发明了单分子长读测序仪,作为现有的低成本短读测序技术的补充。这些测序仪能够读取10,000个碱基对DNA片段,提高了先前难以用短读测序仪分析的基因组区域的测序覆盖率。

然而,由于该技术的本质,长读测序仪在效率和自动化方面都受到限制,而短读测序仪可以实现低成本和高通量。最近图像传感器的快速发展已经在解决效率问题上取得了极大进步,而人工智能和机器人领域的发展正在解决自动化问题。我们预计,基因组学技术的蓬勃发展将继续推动实现人人都支付得起的“全人类基因测序”。

作为生命信息的基础,基因组在我们的健康管理、疾病诊断和治疗中起着非常重要的作用。基因组大数据的累积有助于我们更好地了解健康和疾病的方方面面。我们相信基因组测序将成为每个人生命中的一部分。每个人都应该对自己的基因组进行测序。

所以,你什么时候对你的基因组进行测序呢?

作者:徐讯, 华大基因研究院院长。

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翻译:张丽莉

编辑:万鸿嘉