杜克大学的一项研究显示，血清素（一种与临床抑郁症有关的重要脑内化学物质）基因缺失的小鼠，比正常同窝小鼠更容易受到社交压力源的影响。该研究本周发表于《美国国家科学院院刊》。
暴露于压力后，血清素缺乏小鼠对标准抗抑郁药氟西汀（百忧解）也没有反应；这种药物通过增强相邻神经元之间的血清素传递发挥作用。
这些新结果或有助于解释，为什么一些抑郁症患者似乎对选择性血清素再摄取抑制剂（SSRIs）治疗没有反应；这是目前市面上最常见的一类抗抑郁药。研究结果还指出了若干可供探索的难治性抑郁症治疗策略。
资深作者、杜克大学医学院詹姆斯·B·杜克细胞生物学教授兼杜克脑科学研究所成员Marc Caron说：“我们的结果令人振奋，因为它们在一个血清素缺乏的遗传学定义动物模型中确立了：低血清素可能是心理社会压力引发抑郁症的一个促成因素，也可能导致SSRIs无法缓解抑郁症状。”
抑郁症的确切病因尚不清楚。尽管科学家传统上认为脑内血清素水平低可能导致抑郁症，但这一观点难以直接检验，而且日益受到争议。与此同时，研究人员愈发认识到，许多环境因素——尤其是压力——都可能引发或加重抑郁症。
在这项新研究中，研究人员使用了一种名为Tph2KI的转基因小鼠品系，其脑内血清素水平仅为正常水平的20-40%。这些小鼠携带一种极其罕见的突变，这种突变最初是在一小群重度抑郁症患者中发现的。
Caron团队一直在研究Tph2KI小鼠对不同类型压力的反应。他们此前发现，血清素缺乏会影响小鼠对某些类型压力的易感性，却不会影响其对其他类型压力的易感性；这些发现可能有助于理解低血清素水平如何促成精神疾病。
在这项新研究中，主要作者、Caron团队的博士后研究员Benjamin Sachs测试了这些小鼠对一种心理社会压力——社交挫败压力——的反应。
研究团队每天短暂地将每只小鼠与一只具有攻击性的陌生小鼠共同饲养，持续7-10天，以使其承受压力。随后，科学家观察测试小鼠是否会回避与陌生小鼠互动——这是一种类似抑郁症的行为。
一周的社交压力不足以使正常小鼠表现出抑郁迹象，但血清素缺乏小鼠出现了这些迹象。更长时间暴露于压力，则会使两组小鼠都表现出类似抑郁症的行为。
研究人员随后发现，压力暴露后接受为期3周的百忧解治疗，可缓解正常小鼠的类似抑郁症症状，但对突变小鼠无效。
Caron说，百忧解和其他SSRIs通过阻断细胞重新摄取血清素的能力发挥作用，因此，对于起初血清素水平就异常偏低的动物，这些药物效果较差是合乎情理的。
一些病例研究提示，针对一个名为外侧缰核的脑区进行干预，或有助于缓解难治性抑郁症。该脑区被称为大脑的“惩罚”区域，因为在没有奖励时，其神经元会处于活跃状态。科学家认为，外侧缰核过度活跃可能会诱发抑郁症。
在这项新研究中，Caron团队用一种设计药物和受体（称为DREADDs，即“仅由设计药物激活的设计受体”）靶向外侧缰核，从而能够控制活体动物中特定神经元的活动。研究人员发现，抑制外侧缰核神经元逆转了血清素缺乏小鼠的社交回避行为。
Sachs说，尽管DREADDs不适合用于人类，但证明靶向外侧缰核的药物可用于缓解动物类似抑郁症的行为，是“重要的第一步”。
Sachs补充说：“下一步是弄清楚如何以相对无创的方式关闭这个脑区，从而获得更好的治疗潜力。”
对突变小鼠和正常小鼠脑部进行生化比较，还为潜在的新疗法提供了另一条线索。研究人员发现，社交压力似乎改变了正常小鼠脑内信号分子β-catenin的生成部位，但在Tph2KI小鼠中并非如此。
结合其他证据，这些新发现提示，血清素缺乏可能会阻断一条包含β-catenin、且可能参与韧性形成的关键分子通路。
Sachs说：“如果我们能够确定β-catenin上游和下游的相关因素，或许就能找到有吸引力的药物靶点，激活这条通路并促进韧性。”
本文由Duke Today合作发布。发布本文并不意味着世界经济论坛认可其中的观点。 Duke Today。发布本文并不意味着世界经济论坛认可其中的观点。
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作者：Karl Bates为Duke Today撰稿
图片：2月，不列颠哥伦比亚省温哥华，一处公交站候车亭的玻璃上，寒冷的清晨霜面留下了等车人群的热成像印迹。路透社/Andy Clark
