苏黎世联邦理工学院的研究人员正利用人工智能为天然产物寻找新的药学用途。
在新药研发中，人工智能有助于识别、靶向定位，也有助于降低成本。
研究人员认为，它可能会“改写药物研究的规则手册”。
正如苏黎世联邦理工学院的研究人员所证明的，人工智能能够有针对性地识别天然产物的生物活性。此外，人工智能有助于找到与某种天然物质具有相同作用、但更易于生产的分子。这为药物发现开辟了巨大的可能性，也有可能改写药物研究的规则手册。
自然界蕴藏着大量药用物质。“如今，超过50%的药物都受到自然界的启发，”苏黎世联邦理工学院计算机辅助药物设计教授吉斯伯特·施耐德（Gisbert Schneider）表示。尽管如此，他确信我们仅仅挖掘了天然产物潜力的一小部分。他与团队合作，成功证明了如何有针对性地运用人工智能（AI）方法，为天然产物寻找新的药学用途。此外，人工智能方法还能够帮助寻找这些化合物的替代物，使其具有相同的作用，但生产起来要容易得多，因而也更便宜。
天然物质的靶标分子
因此，苏黎世联邦理工学院的研究人员正在为一项重要的医学进展铺平道路：目前，我们总共只有约4000种本质上不同的药物。相比之下，据估算，人体蛋白质的数量高达40万种，其中每一种都可能成为药物的靶点。施耐德在寻找新药物时之所以专注于自然界，原因充分。他表示：“按定义，大多数天然产物都是经由进化机制筛选出来的潜在活性成分。”
过去，科学家们会在天然产物库中大海捞针般地寻找新药，而施耐德及其团队则颠覆了这一思路：他们首先寻找天然产物可能的靶标分子（通常为蛋白质），从而识别出与药理作用相关的化合物。施耐德表示：“与传统筛选方法相比，采用这种方法找到具有医学意义的活性成分与靶标蛋白质配对的几率要大得多。”
以细菌分子进行测试
苏黎世联邦理工学院的化学家们以海洋吡咯菌素A（marinopyrrole A）对其构想进行了测试。这是一种细菌分子，已知具有抗生素、抗炎和抗癌特性。然而，关于该天然物质与人体内哪些蛋白质相互作用从而产生这些效果，相关研究一直十分有限。
为找出海洋吡咯菌素A可能的靶标蛋白质，研究人员使用了他们自行开发的一种算法。该算法运用机器学习模型，将海洋吡咯菌素A中具有药理学价值的部分，与已知药物的相应模式进行比对，而这些已知药物所结合的靶标蛋白质是已知的。基于模式匹配的结果，研究人员成功识别出该细菌分子可能结合的八种人体受体和酶。这些受体和酶尤其参与炎症和疼痛过程以及免疫系统的运作。
实验室实验证实，海洋吡咯菌素A确实与大多数预测的蛋白质产生了可测量的相互作用。施耐德表示：“我们的人工智能方法能够缩小天然产物的蛋白质靶标范围，其可靠性往往超过50%，从而简化了寻找新型药用活性成分的过程。”
开发廉价替代品
但施耐德的研究团队的工作并未就此结束。若要使关于海洋吡咯菌素A靶标蛋白质的研究发现未来能转化为有用的治疗方法，就必须找到一种易于生产的分子。毕竟，海洋吡咯菌素A与许多其他天然物质一样，结构相对复杂，这使得实验室合成既耗时又昂贵。
为寻找具有相同作用、结构更简单的化合物，苏黎世联邦理工学院的研究人员又使用了另一种他们自行设计的算法。该人工智能程序的任务是充当“虚拟化学家”，寻找在结构上不同、但化学功能与天然模板相似的分子。根据算法的约束条件，这些分子还必须能够在最多三个合成步骤内制得，以确保生产简便且成本低廉。
具有相同作用的新化学结构
为确定合成路径，该软件可调用一个目录，其中包含200多种起始原料、25000种可购买的化学结构单元以及58种既定的反应方案。每完成一个反应步骤后，程序会选择在功能性方面与海洋吡咯菌素A最为接近的变体，作为下一步的起始原料。
该算法总共找到了802个合适的分子，基于334种不同的骨架结构。研究人员在实验室中合成了其中最佳的四个分子，发现它们的表现确实与天然模板非常相似。它们对算法识别出的八种靶标蛋白质中的七种产生了相当的作用。
随后，研究人员对最具潜力的分子进行了深入研究。X射线结构分析表明，这种由计算机生成的化合物与该酶的已知抑制剂相似，以相当相似的方式与靶标蛋白质的活性中心结合。因此，尽管结构不同，这一由人工智能找到的分子仍以相同的机制发挥作用。
对药物研究的影响
施耐德表示：“我们的研究证明，人工智能算法可以有针对性地用于设计与天然物质具有相同作用、但结构更简单的活性成分。”他补充道：“这不仅有助于生产新药，还使我们处于医学化学研究可能发生根本性变革的关键节点。”也就是说，苏黎世联邦理工学院研究小组的方法使得寻找与现有药物作用相同、但基于不同结构的药物成为可能。这在未来可能使设计新的未获专利保护的分子结构变得更加容易。目前，关于人工智能在多大程度上可被用于系统性规避专利保护，以及由“创造性”人工智能设计的分子是否可以申请专利，业界正存在激烈争论。无论如何，制药行业都必须将其研究方法调整为适应新的规则手册。
