麻省理工学院的研究人员采用一种新型化学反应，证明他们能够以一种可能使抗生素对耐药感染更加有效的方式对其进行改造。
研究人员通过将抗生素万古霉素与一种抗菌肽进行化学连接，显著增强了该药物对两种耐药细菌菌株的疗效。研究人员表示，这种改造方式操作简单，可用于创造更多抗生素与肽的组合。
“通常情况下，需要经过很多步骤才能将万古霉素制成可与其他物质连接的形式，但我们无需对药物做任何处理，”麻省理工学院化学副教授、本研究的资深作者布拉德·彭特鲁特（Brad Pentelute）说道，“我们只需将它们混合在一起，就能得到偶联反应。”
彭特鲁特表示，这一策略还可用于改造其他类型的药物，包括癌症药物。将此类药物与抗体或其他靶向蛋白相连，可能使药物更容易到达其预定作用部位。
彭特鲁特实验室与麻省理工学院化学教授、卡米尔·德赖富斯讲席教授斯蒂芬·布赫瓦尔德（Stephen Buchwald）、耶鲁大学化学教授斯科特·米勒（Scott Miller）以及当地生物技术公司Visterra的研究人员合作完成了这项研究，相关论文发表于11月5日出版的《自然·化学》（Nature Chemistry）。论文的主要作者为麻省理工学院前博士后丹尼尔·科恩（Daniel Cohen）、麻省理工学院博士后张驰（Chi Zhang）和麻省理工学院研究生科林·法岑（Colin Fadzen）。
一种简单的反应
数年前，科恩偶然发现，一种名为硒代半胱氨酸的氨基酸无需金属催化剂即可自发地与复杂的天然化合物发生反应。科恩发现，当他将缺电子的硒代半胱氨酸与抗生素万古霉素混合时，硒代半胱氨酸会附着在一个特定位置上——即万古霉素分子内一个富电子的碳原子环。
这促使研究人员尝试将硒代半胱氨酸用作一种“把手”，用于连接肽和小分子药物。他们将硒代半胱氨酸掺入天然存在的抗菌肽中——这些抗菌肽是小分子蛋白质，大多数生物体都会产生它们作为免疫防御的一部分。硒代半胱氨酸是一种天然存在的氨基酸，其中含有一个硒原子，它不如其他20种氨基酸常见，但存在于人类及其他生物体的少数酶中。
研究人员发现，这些肽不仅能够与万古霉素结合，而且化学键始终形成于同一位置，因此所有生成的分子都完全相同。使用现有的复杂分子连接方法很难制得如此纯净的产物。此外，研究人员表示，若采用既有方法进行此类反应，仅为了以允许其与肽发生反应的方式对万古霉素进行化学改造，就可能需要10至15个步骤。
张驰表示：“这正是这种方法的精妙之处。这些复杂分子本身就具有可被利用的区域，可与我们的蛋白质偶联，前提是该蛋白质具有我们开发的硒代半胱氨酸“把手”。它可以大大简化这一过程。”
GRO Biosciences公司首席执行官丹·曼德尔（Dan Mandell）表示，这种新方法还克服了此类反应的另一个障碍，即当药物经过化学改造以便与硒代半胱氨酸相连时，可能会削弱药物效力。
“这篇论文通过实现未经改造的药物与靶向蛋白相连，在这项技术上取得了重要进展，”未参与该研究的曼德尔说，“这种方法有助于开创硒代半胱氨酸介导的药物偶联物新浪潮，使靶向蛋白能够以可预测的方式将强效药物输送至病灶部位。”
研究人员测试了万古霉素与多种抗菌肽（AMP）的偶联物。他们发现，其中一种分子——即万古霉素与抗菌肽dermaseptin的组合——对一种名为粪肠球菌（E. faecalis）的细菌菌株的效力是单独使用万古霉素的五倍。与名为RP-1的抗菌肽相连的万古霉素能够杀灭鲍曼不动杆菌（A. baumannii），而单独使用万古霉素对该菌株则无效。这两种菌株的耐药性都很强，且常引发医院获得性感染。
改造后的药物
研究人员表示，这种方法应适用于将肽与任何具有适当富电子环结构的复杂有机分子相连。他们已用约30种其他分子（包括血清素和白藜芦醇）测试了该方法，发现它们可以轻松地与含有硒代半胱氨酸的肽相连。研究人员尚未探究这些改造可能如何影响药物的活性。
研究人员表示，除了如本研究中那样改造抗生素外，他们相信该技术还可用于制造靶向癌症药物。科学家可利用这种方法将抗体或其他蛋白质与癌症药物相连，帮助药物到达其作用部位，同时避免对健康组织造成副作用。
研究人员表示，将硒代半胱氨酸添加到小分子肽上是一个相当简单的过程，但他们目前正致力于调整该方法，使其能够用于较大的蛋白质。他们还在尝试使用更常见的氨基酸半胱氨酸代替硒代半胱氨酸作为“把手”来进行此类偶联反应。
该研究获得了美国国立卫生研究院、达蒙·拉扬癌症研究基金会奖（Damon Runyon Cancer Research Foundation Award）以及桑塔格杰出科学家奖（Sontag Distinguished Scientist Award）的资助。
