癫痫:基因疗法技术有望治疗耐药型该病

• 在全球约5000万癫痫患者中,约三分之一对现有药物治疗反应不佳。

• 控制癫痫发作的另一种方法是切除部分脑组织。

• 但一种新型基因疗法正在研发中,它能够专门针对引发癫痫发作的神经元,防止其过度活跃。

• 科学家表示,它还可能有助于治疗帕金森病和偏头痛等其他神经系统疾病。

类似于全球约5000万人患有癫痫。虽然这些人中大多数可以通过药物控制和预防发作,但约三分之一的人对这些治疗反应不佳。在这种情况下,控制癫痫发作的唯一选择是切除脑部相关区域(即发作起源的部位)。但这一手术风险极高。

由于癫痫发作是由大脑特定区域的脑细胞(神经元)过度活动引起的,因此能够靶向这些神经元并使其停止活动,很可能预防发作的发生。

利用我们开发的一种创新基因疗法方法,我们在细胞和动物模型中证实,有可能专门针对神经元引发癫痫发作。此后,这些神经元被阻止过度活跃并在未来引发发作。

这一发现不仅对治疗耐药型癫痫具有重大意义,还可能用于治疗由神经元过度活跃引起的其他神经系统疾病,包括帕金森病和偏头痛。

基因疗法

基因疗法通过直接改变人体基因来治疗疾病或病症。目前有几种不同的实现方式。

既往研究以往在动物模型中使用基因疗法治疗癫痫的研究,是通过使用经实验室改造、已不再具有危害性的病毒来实现的。研究人员会将病毒注入发生发作的脑区。随后,病毒会将DNA片段植入细胞中,从而有效调节其工作方式——使其活性降低,从而预防发作。

虽然这一技术的侵入性远低于脑外科手术,但该方法的问题在于,它会影响脑区中的所有神经元,而不仅仅是引发发作的神经元。此外,它还会永久改变摄取病毒递送DNA的细胞特性,从而可能永久性地改变脑功能。

但我们的创新基因疗法工具已证明,有可能仅改变引发发作的脑细胞,而不影响附近健康的神经元。我们之所以能够做到这一点,是利用了基因表达通常受调控的方式。

新型基因疗法工具已证明,有可能仅改变引发发作的脑细胞,而不影响附近健康的神经元。Image: Unsplash/Sangharsh Lohakare

启动子的作用

我们体内约有20,000个基因,每个基因都包含合成不同蛋白质和分子的指令。这些基因通常受相邻DNA片段(称为启动子)的控制。启动子决定某种特定蛋白质是否被合成以及合成多少。不同细胞表达的蛋白质不同,取决于哪些启动子处于激活或失活状态。

还有一种特殊类型的启动子(称为“活性依赖型”启动子),只有在神经元剧烈放电时(例如癫痫发作期间)产生的生化信号作用下才会开启。我们利用这些活性依赖型启动子,开发出一种能够感知并降低引发发作的神经元兴奋性的基因疗法。具体做法是将活性依赖型启动子与包含能够使神经元镇静的蛋白质的DNA序列相连接。

我们最初在培养皿中培养的神经元上测试了该基因疗法工具,随后在患有耐药型癫痫的小鼠身上进行了测试。我们还在实验室培育的人类“微型脑”中测试了这一技术。

在每项测试中,我们均证实这一新型基因疗法技术能有效抑制参与发作的过度活跃神经元,同时不影响周围的健康细胞。

尽管该疗法需要约一小时才能开始起效(长于一次癫痫发作的典型持续时间),但它在预防后续发作方面效果显著。其作用机制是自动选择需要治疗的神经元并使其停止活动。当脑部活动恢复正常时,它还能够使神经元恢复至原始状态。如果再次发生发作,启动子随时准备再次开启。

因此,该治疗只需进行一次,但效果持久,甚至可能终身有效。重要的是,在记忆及其他正常行为(如焦虑水平、学习能力和运动能力)的测试中,该治疗并未影响小鼠的表现。

这一突破令我们备受鼓舞,因为原则上它有望为广大耐药型癫痫患者带来基因疗法的希望。但在该疗法可用于这些患者之前,我们还需要进行一系列测试,以验证其能否适用于更大的脑部。