大多数抗生素通过干扰 DNA 复制或细菌细胞壁构建等关键功能发挥作用。然而，这些机制只呈现了抗生素作用方式的全貌中的一部分。
在一项关于抗生素作用的新研究中，麻省理工学院研究人员开发了一种新的机器学习方法，发现了一种有助于某些抗生素杀死细菌的额外机制。这种次级机制涉及激活细菌对核苷酸的代谢，而细胞需要核苷酸来复制 DNA。
“药物压力会给细胞带来巨大的能量需求。满足这些能量需求需要代谢响应，而一些代谢副产物具有毒性，有助于杀死细胞，”该研究资深作者詹姆斯·柯林斯（James Collins）说。他是麻省理工学院医学工程与科学研究所（IMES）及生物工程系的特尔米尔医学工程与科学教授。柯林斯还是阿卜杜勒·拉蒂夫·贾米尔健康机器学习诊所的联合学术负责人。
研究人员表示，利用这一机制或有助于研究人员发现可与抗生素联用、增强其杀菌能力的新药。
IMES 研究科学家杨杰森（Jason Yang）是论文的第一作者。论文发表于 5 月 9 日的《细胞》期。其他作者包括麻省理工学院近期获得工程硕士学位的莎拉·赖特（Sarah Wright）；前博德研究所研究技术员梅根·哈姆布林（Meagan Hamblin）；麻省理工学院研究生米格尔·阿尔坎塔（Miguel Alcantar）；IMES 博士后艾莉森·洛帕特金（Allison Lopatkin）；诺和诺德基金会生物可持续发展中心的道格拉斯·麦克洛斯基（Douglas McCloskey）和拉斯·施鲁伯斯（Lars Schrubbers）；波士顿大学近期毕业生桑吉塔·萨蒂什（Sangeeta Satish）和阿米尔·尼利（Amir Nili）；加州大学圣迭戈分校生物工程教授伯恩哈德·帕尔松（Bernhard Palsson）；以及麻省理工学院生物学教授格雷厄姆·沃克（Graham Walker）。
“白盒”机器学习
多年来，柯林斯和沃克一直在研究抗生素的作用机制。他们的研究表明，抗生素治疗往往会给细胞造成巨大压力，使细菌细胞产生极高的能量需求。在这项新研究中，柯林斯和杨决定采用机器学习方法，探究这一过程如何发生及其后果。
在开始计算机建模之前，研究人员在大肠杆菌中进行了数百次实验。他们用三种抗生素之一——氨苄西林、环丙沙星或庆大霉素——处理细菌，并在每次实验中加入约 200 种不同代谢物中的一种，包括多种氨基酸、碳水化合物和核苷酸（DNA 的构成单元）。对于抗生素和代谢物的每种组合，他们都测量了其对细胞存活的影响。
“我们采用了多种不同的代谢扰动，以观察扰动核苷酸代谢、氨基酸代谢和其他代谢子网络所产生的影响，”杨说。“我们希望从根本上弄清哪些此前未曾描述的代谢途径，可能有助于我们理解抗生素如何杀死细菌。”
许多其他研究人员也使用机器学习模型分析生物实验数据，训练算法根据实验数据生成预测。然而，这些模型通常是“黑盒”，也就是说，它们不会揭示预测背后的机制。
为了解决这一问题，麻省理工学院团队采用了一种新方法，称为“白盒”机器学习。他们没有将数据直接输入机器学习算法，而是先将数据输入一个由帕尔松实验室建立并表征的大肠杆菌代谢全基因组计算模型。这样，他们就能根据数据生成一系列“代谢状态”。随后，他们将这些状态输入机器学习算法，由算法识别不同状态与抗生素治疗结果之间的联系。
由于研究人员已经了解产生每种状态的实验条件，因此能够确定哪些代谢途径会导致更高水平的细胞死亡。
“我们在这里展示的是，先让网络模拟解读数据，再让机器学习算法为我们的抗生素致死表型建立预测模型，这样一来，预测模型选出的因素就能直接对应到我们已通过实验验证的途径。这令人非常振奋，”杨说。
斯坦福大学生物工程副教授马库斯·科弗特（Markus Covert）表示，这项研究是朝着证明机器学习可用于揭示连接输入与输出的生物学机制迈出的重要一步。
“生物学，尤其是医学应用领域的生物学，核心在于机制，”未参与这项研究的科弗特说。“我们希望找到可作为药物靶点的东西。对一般生物学家来说，如果不知道输入和输出为何相互关联，发现这类联系就没有意义。”
代谢压力
该模型带来了一项新发现：核苷酸代谢，尤其是腺嘌呤等嘌呤的代谢，在抗生素杀死细菌细胞的过程中发挥着关键作用。抗生素治疗会导致细胞压力，使细胞内的嘌呤核苷酸减少。细胞会努力加快这些核苷酸的生成，而它们是复制 DNA 所必需的；这一过程会提升细胞的整体代谢水平，并导致有害代谢副产物积累，进而杀死细胞。
“我们现在认为，细胞在嘌呤严重耗竭时会启动嘌呤代谢来应对，但嘌呤代谢本身耗能极大，因此会加剧细胞已经面临的能量失衡，”杨说。
研究结果表明，将某些抗生素与其他能够刺激代谢活动的药物一同使用，或许可以增强其效果。杨说：“如果我们能让细胞处于能量压力更大的状态，并促使细胞启动更多代谢活动，这或许能增强抗生素的作用。”
研究人员表示，本研究采用的“白盒”建模方法也有助于研究不同类型的药物如何影响癌症、糖尿病或神经退行性疾病等疾病。他们目前正用类似方法研究结核病如何在抗生素治疗下存活并产生耐药性。
这项研究由国防威胁降低局、美国国立卫生研究院、诺和诺德基金会、保罗·G·艾伦前沿集团、麻省理工学院与哈佛大学博德研究所，以及威斯生物启发工程研究所资助。
