在肯尼亚西部俯瞰大裂谷的一座山坡半腰处，有两座坟墓。其中一座已有几年时间，周围长满茂密的灌木，鲜绿的叶片伸向万里无云的天空。另一座则是刚挖好的墓穴，覆盖着粗糙的红土，立着一座白色木十字架。这里长眠着艾米丽的父母，他们在四年内相继离世。
艾米丽仍是年轻女性，如今照料着伊滕附近的家族乡村宅院。伊滕是一座以培养长跑运动员、接待穆·法拉赫训练营而闻名的小镇。我们驱车穿过城市扩张地带，驶入丘陵，沿途经过一队队仿佛永无止境、体能好得惊人的运动员，他们在人行道上奋力奔跑，最终抵达宅院。
我们到达时，艾米丽正忙着做午饭。她的厨房是一间传统风格的小泥屋，屋顶覆着茅草，和宅院里的其他建筑相似。敞开的火炉冒出的浓烟从门口涌出，附近还有几只鸡在泥地里刨食。这里看起来宛如世外桃源，但附近有个杀手正在逍遥，我们此行就是来追查它的。
这个杀手就是食管鳞状细胞癌，它是食管癌的两种主要类型之一，起源于食管内壁细胞。60多年前，南非的病例开始不断增加。当时，一名在特兰斯凯地区行医的医生注意到有异常多的人死于这种疾病，而在20世纪40年代以前，这种病几乎闻所未闻。
如今，非洲的情况似乎并没有好转。全球每10万人中平均每年有5.9人罹患食管癌。在东非，这一数字升至每10万人9.7人。肯尼亚的具体数据是每10万人18人，而马拉维更高，达到每10万人24人，因此食管癌是这些国家最常见的三种癌症之一。
但经过数十年的调查，我们仍不真正清楚这些高发地区的成因。
东非并非世界上唯一出现这种情况的地方。伊朗戈勒斯坦地区的发病率位居全球最高之列；河南省、巴西南部等差异很大的地区也有食管癌局部高发，而邻国哥伦比亚的发病率相对较低。
世界其他地区也有各自的癌症难题：斯洛伐克和丹麦的肠癌发病率异常偏高，肝癌发病率却很低。与邻国奥地利和波兰的人群相比，捷克共和国居民更容易罹患肾癌或胰腺癌。
这些差异源于遗传基因变异，还是生活方式？环境中是否潜藏着未知致癌物？又或者三者兼有？全球各地癌症发病率的巨大差异仍是个谜，不过一支顶尖侦查团队正在追查真相。
这支团队由英国剑桥附近威康桑格研究所所长迈克·斯特拉顿领衔。该研究所是全球规模最大的DNA测序与分析中心之一。斯特拉顿与法国里昂国际癌症研究机构（IARC）的保罗·布伦南合作；IARC是世界卫生组织的癌症研究机构。他还联合了英国和美国的其他团队，组建了癌症研究领域阵容最强的侦查力量，开展一项名为癌症突变图谱的项目。
斯特拉顿及其团队深入探查癌细胞DNA，寻找不同致癌因素和过程留下的独特突变特征。
“20到30年来，我一直对这样一种想法很感兴趣：我们可以检测导致癌症的暴露因素留下的证据，”斯特拉顿解释道。“突变特征就是突变过程留下的突变模式，而突变过程可以是细胞受到紫外线照射、接触烟草烟雾，也可以是内源性过程。”
癌症突变图谱团队正在五大洲招募5,000名罹患五种不同癌症的人，提取并分析数千个肿瘤的DNA，建立一个庞大的突变特征数据库——有点像国际刑警组织的国际指纹数据库——以便尝试将全球各地的癌症与其成因对应起来。
这是一项雄心勃勃、耗资2,000万英镑的项目，由英国癌症研究会的大挑战计划资助。项目得以开展，离不开IARC的国际研究网络，以及桑格研究所庞大的DNA测序能力。项目成果有望挽救数千人的生命。
癌症本质上是一种DNA疾病。人类基因组包含约20,000个基因，它们是生物学指令，告诉细胞何时生长和繁殖、在体内承担什么功能，甚至何时死亡。这些指令编码在称为染色体的长链DNA中。
DNA由四种化学构件，也就是碱基构成，它们以无穷无尽的不同组合串联在一起。碱基的排列顺序——腺嘌呤（A）、胸腺嘧啶（T）、鸟嘌呤（G）和胞嘧啶（C）——承载着基因中的信息，宛如分子字母表，拼写出生命的密码。重要基因中的字母一旦发生变化，例如控制细胞增殖的基因，就可能导致细胞开始失控地繁殖。
其他重要基因进一步发生改变，加上细胞环境允许甚至助长不受控制的生长，最终就会形成肿瘤。如果能检测出导致某人罹癌的DNA突变，并找出其成因，就应该能解开这场生物学谜案。不过，要做到这一点，首先得能够读取DNA。
20世纪70年代末，生物化学家弗雷德·桑格研发出一种可靠的方法，可以读取一段DNA中字母的排列顺序。剑桥的研究所便以他的名字命名，以纪念这一改变科学格局的发现。桑格最初的测序技术既耗时又繁琐，科学家最多只能读取几百个碱基。因此，研究人员没有在全部60亿个人类基因组字母中搜寻致癌变化，而是先聚焦于一个基因——p53。大多数人类癌症中，这个基因都存在缺陷。
到了20世纪90年代，美国国家癌症研究所的柯蒂斯·哈里斯和巴尔的摩约翰斯·霍普金斯肿瘤中心的伯特·沃格尔斯坦已经证明，不同类型的癌症在p53基因中各有独特的一组突变；这些突变很可能由不同因素造成，例如烟草烟雾中的化学物质或太阳紫外线。
当时，斯特拉顿还是一名年轻遗传学家，正在寻找肌肉及其他软组织癌症中的突变。这些发现令他深感兴趣。
“这些开创性论文提出了一个观点：没错，致癌诱变剂会在基因组中留下痕迹，”他回忆道。“这让我深受启发，看到了基因组学的一个发展契机，但当时只能把这个想法搁置起来，等待技术成熟；这一等就是15年。”
那项技术就是新一代测序：DNA读取设备让科学家能够从一次读取几百个碱基，跃升至几千个甚至数百万个。斯特拉顿立即看到了这项技术彻底改变我们对单个肿瘤内部遗传变化认知的潜力，于是启动桑格研究所庞大的DNA测序设备集群，读取肿瘤DNA中的每一个字母。
到2009年，他和团队已经完成首批完整癌症基因组测序。这些详尽图谱展示了两种单独癌症中出现的所有遗传变化和突变：一种是皮肤黑色素瘤，另一种是肺部肿瘤。
选择这两种癌症绝非偶然：数十年的流行病学和实验室研究表明，紫外线照射很可能是黑色素瘤最主要的单一成因；而烟草与肺癌之间的关联，早在20世纪50年代就已为人所知。有了如此明确的主要嫌疑因素，斯特拉顿及其团队最有机会在基因组中找到清晰的突变指纹。不过，尽管他们原以为会在整个基因组中看到哈里斯和沃格尔斯坦在单基因研究中发现的同类突变，却没料到会发现基因组遭到如此大规模的破坏。
“黑色素瘤中大约有25,000个突变，是人类在单个基因组中见过的最多数量，”斯特拉顿说。“我们确实能以极精细的分辨率看到暴露因素留下的特征，还能发现此前未曾留意的各种特点和细微差别。”
就像人类指纹由不同的脊线图案组合而成，突变指纹也由DNA变化的特征模式构成。
致癌化学物质会与特定碱基发生物理结合，改变其形状，从而导致突变。这些改变会干扰分子运作，阻碍DNA复制或基因读取等基本过程，因此细胞必须修复它们，才能保持健康并正常运作。例如，苯并[a]芘（烟草烟雾中的主要致癌物之一）往往会与G碱基结合，黄曲霉毒素也一样；黄曲霉毒素是某些霉菌产生的一种致癌化学物质。但这两类损伤各自通过特定方式修复，因此会在DNA序列中留下特征性变化。
相比之下，紫外线会使相邻的C碱基黏连在一起，从而引发突变。DNA复制机制遇到这些融合的碱基对时，会把这种异常形状识别成一对T，导致DNA序列中的相应位置发生永久性改变。
“为了分析并区分这些成因，我们必须找到一种对突变模式进行分类的方法，有点像根据特定的环形和涡纹图案识别一组独特指纹，”斯特拉顿解释道。
最初，斯特拉顿和团队聚焦于六种基本突变特征：C变为A、C变为G、C变为T、T变为A、T变为C，以及T变为G。但有好几种不同的突变过程都可能把C变成T，因此很难判断其背后的成因。研究人员随后发现，特定突变往往出现在特定DNA序列环境中，这是相关化学相互作用或生物机制所致。
通过将观察范围扩展到突变两侧的两个碱基——例如，ACA变为AAA、ACC变为AAC、ACG变为AAG，等等——斯特拉顿及其团队最终确定了96种不同的突变亚型。不同突变过程会在这96种亚型中形成特定模式，这些模式在图形呈现中清晰显现，几乎和人类指纹的脊线与纹路一样一目了然。
癌细胞基因组中还存在其他特征性变化，包括小段DNA的缺失或插入、相邻碱基对的特征性变化，以及更大规模的改变和重排。这些变化有助于进一步细化特定突变过程留下的典型指纹。
黑色素瘤和肺癌的基因组有力证明了：对于有一种主要成因的癌症，我们可以看到特定元凶留下的指纹。然而，这些肿瘤中仍有许多突变无法用紫外线或烟草解释，那么它们由什么引起？那些没有如此明显单一成因的癌症又该如何解释？典型肿瘤中有成千上万处突变，对于成因复杂、多重甚至完全未知的癌症，侦查工作要棘手得多。
打个比方，想象你是一名法医，在谋杀现场提取指纹。你可能运气很好，在窗玻璃或门把手上找到一组清晰完整的指纹，并与数据库中某个已知杀手的指纹匹配。但你更可能发现一团混杂的指纹，属于形形色色的人——从受害者、潜在嫌疑人，到无辜者和警方调查人员——这些指纹层层叠叠地留在各种物体表面。
幸运的是，斯特拉顿的一名博士生卢德米尔·亚历山德罗夫（现为加州大学圣迭戈分校助理教授）找到了破解这一难题的方法。他意识到，可以用一种名为盲源分离的数学方法，从肿瘤中区分出各自独立的突变特征。这种方法此前已用于分离多个来源的数据，例如从单个音频文件中拆分出人声和乐器声轨。
到2013年，桑格团队已运用这一技术的一个版本，从7,000多个肿瘤近500万处突变中提取出20种不同的突变指纹，涵盖30种最常见的癌症。有些指纹出现在每一个肿瘤中，有些则只见于少数几种癌症。所有癌症都至少有两种不同的指纹，有些则至少有六种。
到2015年，这一数字升至至少30种独特的突变指纹，每种都由不同因素造成。2018年，一项规模更大的分析研究了近8,500万处突变，涉及约25,000例癌症，将指纹数量提升至约65种，不过其中可能只有约50种真正独特。
其中一些指纹来自我们已知会显著增加癌症风险的因素——常见的嫌疑对象，比如烟草或多环芳烃（PAHs；某些材料燃烧时释放）。一些此前被怀疑具有致癌性的物质也已确认有害，例如马兜铃酸。这是一种由植物产生的化学物质，这些植物曾广泛用于台湾及其他地区的草药补充剂。其他指纹则表明元凶来自细胞内部，与生命的基本过程有关，包括DNA复制和修复。
但这些指纹中约有一半的成因仍是谜团，它们由仍未落网的元凶留在癌细胞基因组中。
肯尼亚西部埃尔多雷特的莫伊教学转诊医院内镜诊疗区十分繁忙。食管癌是当地最常见的肿瘤之一，每天都有似乎无穷无尽的患者前来求医，想摆脱食管里逐渐膨大的堵塞物。多数人已经数周无法正常进食，变得极其消瘦虚弱。有些人从数百公里外的偏远乡村赶来，花掉宝贵的钱租车前往。他们都迫切需要帮助，而其中大多数人活不过一年。
我看着一小团团粉红色的癌组织被小心放入塑料罐，送到医院另一栋楼的冷冻室，等待运往IARC。那里的团队会从每份样本中提纯珍贵的DNA，再送至桑格研究所进行测序和分析，寻找能够解释这些癌症成因的突变特征。
我来到埃尔多雷特，是为了采访肯尼亚流行病学家戴安娜·门亚。她在莫伊医院工作多年，为人大方，性格开朗，精力充沛，极具感染力。我们只坐小巴颠簸了两天，就感觉像老朋友一样亲近；途中还临时绕道，看一群青少年从悬崖跃入鳄鱼出没的水潭。她谈起当地地区和居民时妙语不断，笑声连连。正是她对当地的好奇与热忱，让她最先注意到该地区癌症发病率异常偏高。
“几年前，我注意到有不少患者因吞咽困难前来就诊，最终确诊为食管鳞状细胞癌，”门亚解释道。“来医院就诊的患者越来越多，我一直在想：这是怎么回事？这里发生了什么？必须采取行动。”
她与IARC的研究人员合作，解决办法是成立ESCCAPE（食管鳞状细胞癌非洲预防研究）。这是一项病例对照研究，招募食管癌患者和未患癌者，比较他们的生活环境和生活方式。癌症突变图谱团队与门亚合作，得以获取肿瘤和血液样本进行DNA分析，再将分析结果与ESCCAPE团队收集的当地环境或生活方式因素信息相匹配。
门亚的研究已经发现，烟草和酒精很可能是导致肯尼亚西部食管癌病例过多的两个因素。鉴于此前的流行病学研究已将它们与鳞状细胞癌联系起来，这并不完全令人意外。但这两个元凶或许可以解释许多病例，却肯定解释不了全部病例。
走进伊滕郊外的乡村社区，仿佛置身于致癌物的世界。这里的农田肥沃葱郁，但也遍布杀虫剂和肥料，它们可能渗入供水系统（通常未经滤净）。田里还种着蓬勃生长的羽衣甘蓝，当地人把它做成一道名为sukuma wiki（意为“能吃一周”）的菜。这种菜的硝酸盐含量尤其高，进入人体后可能转化为致癌的亚硝胺。
我们去厨房拜访艾米丽。那是一间没有通风设施的单室小屋，墙面覆着厚厚的煤烟，有些地方的煤烟垂挂下来，像钟乳石一样。明火产生的烟雾浓烈呛人，在里面待不到几秒就得冲出去呼吸新鲜空气。哪里有烟，哪里就有多环芳烃（PAHs）；木材、玉米芯和牛粪等燃料燃烧时都会释放这种物质。妇女、年轻女孩和儿童接触这类物质的风险尤其高，因为他们常常长时间待在厨房里，晚上也经常睡在那里取暖和寻求安全。
玉米是当地常见的食物和燃料来源。为防止有毒的粉红色霉菌生长（这种霉菌本身也可能致癌），玉米芯和玉米粒通常会经过杀菌剂处理。燃烧玉米时，这些化学物质也可能随之进入通风不良的室内环境，释放更多致癌物。
此外还有个人习惯。东非人常喝极烫的茶，入口温度最高可达70°C，足以烫伤口腔（这是我亲身吃过苦头后才知道的）。伊朗和南美部分地区的研究已发现，饮用过烫饮品与食管癌有关。
口腔卫生不良也可能是一个因素。中国的一项研究显示，牙齿越少，食管癌风险越高；这或许是因为受感染的牙龈会将有毒的细菌化学物质渗入唾液。
人们很容易怀疑这些因素（以及其他因素）导致了肯尼亚食管癌发病率偏高，但我们目前还没有足够的数据，将大多数风险因素与癌症基因组中留下的指纹联系起来。这意味着我们仍不知道哪些因素最危险，也不知道它们可能如何共同作用、导致疾病。未来，如果将癌症突变图谱的方法与ESCCAPE这类严谨的流行病学研究结合起来，我们应该能够把更多致癌物与其指纹对应起来。不过，这并非唯一途径。
伦敦国王学院环境致癌学教授戴维·菲利普斯从相反方向着手解决这一问题，而不是研究从肿瘤中提取的DNA、寻找突变特征。作为癌症突变图谱项目的一部分，他和团队用损伤DNA的物质处理实验室培养的细胞，再对细胞DNA进行测序，查看留下了哪些突变特征。
“我们以系统的方法检查人类肿瘤，并将其与实验系统中的突变特征进行比较。这些实验特征由我们认为或已知会使人致癌的因素造成。通过对照，我们就能匹配两者并说：‘啊哈！这里有证据表明这种特定化学物质参与其中，’”菲利普斯解释道。“我们正独立地逐一研究那些我们怀疑或已知会导致人类癌症的因素，观察它们能产生什么特征。”
迄今为止，菲利普斯及其团队已测试80种疑似DNA损伤成因，其中约一半会在基因组中留下独特指纹。有些是已知的人类致癌物，例如紫外线和马兜铃酸；它们产生的损伤模式符合依据其性质所作的预期。只要在癌症突变图谱项目的肿瘤样本中发现这些特征，就相当有把握认为相关因素参与其中。
但他还发现了其他一些化学物质，它们会在实验室培养的细胞中留下突变特征，却尚未在人类肿瘤中检测到。也许这些分子确实具有致癌性，但人们很少会接触到足以使其在癌细胞中留下痕迹的剂量；也可能它们完全无害，可以从斯特拉顿的调查中排除。
这有点像抓到一名开车超速的人，采集其指纹并录入数据库：也许此人永远不会再犯更严重的罪行；但如果真的犯了，警方抓到他的机会就会大得多。
眼下，这个侦探故事才刚刚开篇。癌症突变图谱项目启动一年后，完整团队已经组建起来，各项工具也已就位，研究人员正开始收集并分析世界各地癌症留下的指纹。项目规模之大令人惊叹。
“随着我们不断完善研究方法的复杂程度、突变分类、算法和测序技术，我们已经清楚地认识到，这是一项重大挑战，需要协调一致的投资和组织工作，”斯特拉顿说。“我们必须收集五千到一万个肿瘤样本和正常血液样本，对 DNA 测序进行质量控制，并开展数据管理和统计分析——这是大规模流行病学与大规模基因组学的结合，以往从未以这种方式将二者结合起来。”
这份阅读清单配合我们的报道，介绍如何通过识别癌症损伤 DNA 的方式来找出癌症病因。
2018年6月，Mutographs 团队的研究人员齐聚桑格研究所，分享首批完成项目流程的少数几个癌症基因组的初步数据。耐人寻味的是，来自肯尼亚的最初几个食管肿瘤似乎没有任何多环芳烃（PAHs）的特征，这或许意味着像艾米丽家那样烟雾缭绕的乡村厨房可以暂时排除嫌疑，不过必须强调，迄今为止分析的病例只占很小一部分。
奇怪的是，所有食管癌都显示出由 APOBEC 引起的损伤迹象——APOBEC 是我们细胞中能够改变 DNA 的蛋白质，人们认为它们会在病毒感染时被激活。关于科学界对此尚无定论这些细胞内突变因子在癌症中可能发挥何种作用，人们知之甚少；对于没有病毒时是什么触发了它们的活性，了解得更少。不过，在生物学犯罪现场发现它们留下的指纹，确实耐人寻味。
尽管现在还无法确定任何嫌疑对象，但出现了一个堪比阿加莎·克里斯蒂小说的情节转折：《东方快车谋杀案》——剧透警告——癌症基因组显示，问题显然不在于某个单独的坏蛋，而是一伙作恶者，每个成员都可能对基因组造成致命打击。它们各自以不同方式制造混乱，却也可能联手酿成灾难。
反过来说，几乎不可能明确指出某个肿瘤的一种具体病因，或准确断定它是由什么引起的。一个细胞可能布满突变，这些突变是在一生中由各种过程累积而来的；但如果它们没有击中负责细胞生长或死亡的重要基因或调控开关，细胞就仍会保持健康。每个癌症基因组都遍布数千个突变，因此也不可能说清究竟是哪一个罪魁祸首给予了致命一击。不过，我们应该能够更好地描绘不同因素——无论是生物因素还是环境因素——对每个人疾病所作的贡献。
这项研究来得太迟，无法帮助艾米丽的父母，他们如今长眠于山坡上的坟墓中。但戴安娜·梅尼亚希望，她的工作能够在未来拯救生命。
“我认为这是环境因素和行为因素共同作用的结果。可能与人们的行为、饮食、生活方式和习惯有关，比如吸烟和饮酒。也可能与室内空气污染有关，”她说，这让人想起艾米丽这样的女性，以及她那间烟雾弥漫的厨房。她还希望，这个项目能够厘清先天因素和后天因素在肯尼亚食管癌流行中的作用。“我们在研究地点听到一些传闻，说这种癌症会在家族中出现，但这是遗传因素所致，还是因为家人共享同一种环境？我希望 Mutographs 研究能回答这个问题。”
这是真正的预防研究——从根本层面找出哪些因素正在增加癌症风险，再运用这些知识推动持久且能挽救生命的公共卫生变革。但这需要时间，也需要政治意愿。梅尼亚在自己的工作中已经见证了这一方法取得成效：她发起了一场运动，支持在全国范围内消灭麦地那龙线虫病。
“要预防疾病，我们就必须采取行动。我们已经根除了许多疾病，尤其是传染病，那么我们难道不能根除癌症这类非传染性疾病吗？”梅尼亚说。“这听起来或许颇为雄心勃勃，但对我来说，最理想的最终目标是通过预防癌症发生，让肯尼亚成为无癌国家——在癌症抓住患者之前先将它发现。”
