在那些主导我们思虑与焦虑的诸多健康问题中，结核病（TB）或许排名靠后。但论及 传染病 ，它是一项重大的全球性威胁。结核病位列全球死因前15位之一，据估计，全球三分之一的人口携带致病细菌结核分枝杆菌（Mycobacterium tuberculosis，Mtb）。
“这些全球性数字包含诸多复杂因素，其中一部分源于与 HIV/AIDS的并发流行，这一流行刚刚造成灾难性后果，”Harvard Chan学院免疫学与传染病教授、结核病研究领军人物Sarah Fortune解释道。“但这种解释也过于简单，忽视了结核病确实不符合我们对感染与治愈的理解方式，而许多其他传染病却符合。”
Fortune教授领导一个研究团队，致力于探索结核病的复杂性。在Chan学院1号楼八层一间繁忙的实验室里，她的团队共有14名研究生和博士后研究员，横跨现代科学的各个领域开展工作。该团队运用最新成像设备观察微生物；采用先进的 基因组学方法，例如高通量DNA测序，以其遗传物质追踪单个细菌细胞；并运用强大的信息学工具梳理 日益增长的数据量。
微生物界的“害群之马”
在大多数传染病中，存在两种截然相反的结局：患者感染后最终康复，清除体内病原体，并对未来的感染产生免疫力。或者，感染难以战胜——无论是否接受治疗——患者最终死亡。
然而，在结核病中，微生物与人类之间的关系要复杂得多。人体感染后，免疫系统迅速进入高度运转状态。然而，这些天然防御机制虽为消灭微生物而设计，却也无意中导致疾病传播。尽管人体具备精湛的能力，能够杀灭数以百万计的细菌，但总有少数细菌幸存下来——这意味着感染 Mtb 的人依然保持感染状态。
“你面对的是一大群携带这种病菌的人，他们有发展为活动性疾病的风险——即发病——并将其传染给他人，”Fortune说。这一群体在两方面显著阻碍结核病防控工作。目前，难以识别潜伏性疾病患者。同时，也难以预测哪些潜伏性疾病患者会进一步发展为活动性感染，这不仅给患者个人带来风险，也给可能感染该疾病的周围人群带来风险。除这些临床挑战外，实验室层面同样存在重大挑战。“我们对结核病的许多基础认识源于19世纪及20世纪初的研究，坦率地说，我们对这种疾病表现形式的许多假设是错误的。而我们现在才刚刚开始认识到这一点，”她承认道。
结核病的切身之痛
Fortune深知结核病可能造成的破坏。20世纪90年代初，她还是哥伦比亚大学的医学生，便发现自己身处纽约市一场严重耐多药结核病（MDR-TB）暴发的中心。该疫情蔓延至整个城市，并涌入该地区的医院，感染乃至导致数名医护人员死亡。此次疫情的严重程度，与如今在发展中国家某些地区常见的情况相当。“全球结核病的现实正在我们眼前上演，就在我们自己的社区里，”她回忆道。
正是在这一熔炉般的经历中，Fortune的未来职业道路得以确立。与纽约的耐多药结核病危机同时发生的是，美国还在应对HIV（导致艾滋病的病毒）的出现与迅速蔓延。在思索自己的科研方向时，Fortune注意到，人们对HIV的关注激增，而专门从事结核病研究的实验室却相对较少。“我意识到需要有更多人投入结核病研究，于是我决定就此投身其中。”
如今，约二十年后，她位于Chan学院的实验室正运用最先进的工具，并汇聚多学科科学家共同攻克结核病。她认为，在全球范围内控制这一疾病，关键之一在于理解Mtb为何如此善于存活，无论是面对免疫应答，还是面对同样无法彻底消灭细菌的药物。她的团队聚焦于该疾病的这两个方面，探究一个独特的问题：Mtb群体中究竟是什么使少数细胞得以存活？
作为个体的细菌
目前普遍的观点认为，Mtb细胞作为一个群体并非均一的。虽然群体中的大多数细胞都易被免疫系统或药物杀灭，但仍有少数特化的“幸存者”，构成了该群体的应急预案——在形势严峻时，即免疫系统爆发反应或药物大量进入体内时，它们就是“首选”细胞。Fortune认为，正是这些罕见的特化细胞，使结核病治疗周期如此漫长——需要6个月的抗生素疗程才能治愈该疾病——也使研发有效的结核病疫苗如此困难。
为直击这些问题的核心，Fortune的实验室致力于探究结核病应急细胞最初是如何形成的。从生物学角度看，有几种可能性。这些细胞可能因DNA变化而在基因上存在差异。它们也可能因表观基因组的差异而不同；表观基因组是嵌合于DNA中的一套化学编码，决定某些基因何时何地被开启或关闭。最后，它们还可能由一组被称为转录因子的关键调控因子所引发的分子差异而被编程。
这种细菌个体性的观点，与直到十年前仍普遍持有的Mtb图景形成鲜明对比。Fortune打了个比方，想象一个穴居人：“我要蜷缩起来，不做什么，这就是我生存下去的方式。”在当时，这一观点有一定道理，因为Mtb外面包裹着一层异常坚韧的蜡质外壳，宛如分子层面的防空洞，能够抵御免疫系统和药物的威胁。
但Fortune及其团队正在发现，这些被认为“无所作为”的微生物实际上远比此前所想的复杂，而且部分细菌承担着独特的角色。与大多数共同生存的细菌不同——它们各自执行相同的功能以谋取个体利益——Mtb能够担当不同角色，服务于整个群体，因此它们更像一个蜂群，而非一个细菌群落。
一堂几何课
在过去几年里，Fortune团队在弄清Mtb变异如何产生方面取得了重大进展，尤其是与药物反应相关的变异。这项工作不仅具有重大临床意义——理解为何某些细菌对药物敏感而另一些则不然，可能改善患者治疗——而且它依赖于实验室中一种经受时间检验的方法：在存在（或不存在）不同药物的条件下培养Mtb。虽然这些研究在概念上可能较为直接，但其揭示的结果却十分引人注目。Fortune及其同事发现，药物反应的差异源于细菌的繁殖方式。
Mtb呈杆状，外形颇似一根微型黄瓜。这种形状的大多数细菌仅通过伸长进行生长——像一根两端被拉伸、中间被剪断的弹簧，从而产生两个几乎完全相同的“子代”细胞。但Mtb采取了不同的方式。母细胞以不对称的方式生长，即从其黄瓜状的一端伸出，随后在中央处分裂。这样，一个子细胞获得的大部分是新生成的内容物（对应于生长的那一端），而另一个子细胞则保留了大部分旧有物质。
这种新旧之分具有重要的生物学意义，导致两个子细胞在物质进出细胞的能力和生长速度上存在生理差异，而这些过程对抗生素极为敏感。例如，继承了崭新细胞壁的Mtb子细胞，比身披旧衣的“姐妹”更容易受到某些类型抗生素的影响。
“这是一种非常简单的几何学解决方案，却在群体中的单个细胞之间产生了巨大的变异，”Fortune说。这种精妙的方式并非结核病所独有——哺乳动物细胞，尤其是干细胞和癌细胞，同样通过不对称分裂产生细胞多样性。
一个可解决的问题
目前，Fortune正从耐药性研究转向探讨一个棘手问题： Mtb 生长过程中的变异性如何使该细菌得以在人体免疫应答中存活。有两个关键要素使这项工作成为可能：技术与合作。
要研究细菌的个体性，研究人员需要研究个体，也就是单个细胞。得益于基因组学和单细胞技术的进步，现在已可为每个细菌标记独特的条形码，并追踪每个细胞的命运。Fortune及其同事正利用这些能力来研究 Mtb 在动物模型中的感染。这类 体内 研究极其复杂，Fortune表示，其复杂程度“高出好几个数量级”，远超此前的工作。
尽管这些研究颇具挑战，但潜在回报巨大：研究结果有望为我们打开一扇窗口，揭示使少数几个 Mtb 细胞得以躲避免疫系统的生物学因素。在 Mtb感染过程中，细菌在被称为巨噬细胞的免疫细胞内定居，巨噬细胞通常是抵御微生物入侵的第一道防线。虽然大多数巨噬细胞能够杀灭这些不速之客，但也有一些无法做到。问题在于原因何在？是巨噬细胞的缺陷，还是细菌的问题？抑或是细菌与巨噬细胞的组合所致？借助捕获和分析单个细胞（包括细菌细胞和免疫细胞）的能力，Fortune如今正在探索的正是这些问题。
这些结果不仅将增进我们对结核病的生物学认识，还可能推动一种 疫苗 的研发——堪称现代结核病研究的圣杯。“所有流行病学模型都表明，遏制全球结核病流行的方式将是有效的疫苗，”Fortune解释道。
目前已有一种长期使用的结核病疫苗，称为卡介苗（bacille Calmette-Guerin，BCG），但其对疾病传播的影响微乎其微。卡介苗是全球使用最广泛的疫苗，主要保护婴幼儿免受一种影响中枢神经系统的结核病形式（即结核性脑膜炎）侵害，但对肺结核（即具有传染性的疾病形式）并不有效。遗憾的是，该领域的创新迄今尚未取得成功。2013年初发表的一项大规模新型结核病疫苗临床试验结果令人深感失望，其保护效果并未超过卡介苗。这是90年来首个新的结核病候选疫苗。
尽管存在这些及其他挑战，Fortune仍不气馁，并保持乐观。她承认，结核病疫苗研发近期的失误，恰恰凸显出在能够研制出有效疫苗之前，我们对结核病及其致病细菌仍有许多未知。
获取这些知识固然是一项艰巨的挑战，但并非不可逾越。“我们有能力战胜结核病。这是一个生物学上可以解决的问题，”她说。
刊载本文并不代表世界经济论坛认同其中的观点。
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作者：Nicole Davis是Harvard T.H Chan的撰稿人。
图片：临床负责人Al Story医生指向一张X光片，片中显示一对感染了TB（结核病）的肺部。REUTERS/Luke MacGregor。
