“这时候我就开始觉得自己老了，”安妮·科科伦说。她是英国剑桥巴布拉汉姆研究所的一名科学家。该研究中心研究人类生物学。科科伦领导一个研究小组，研究我们的基因组——几乎存在于我们身体每个细胞中的螺旋状DNA——与免疫系统之间的关系，尤其关注我们为抵御感染而产生的抗体。
用她自己的话说，她是一名“老派生物学家”，从小学习使用移液管、培养皿和防护眼镜，在实验台上用玻璃器皿做实验——这就是所谓的“湿实验室”工作。“我知道基因在凝胶上看起来是什么样子，”她回忆早年职业生涯时说。
如今，这套技能已经不够用了。“15年前我开始招收博士生时，他们完全是做湿实验室工作的，”科科伦说。“现在招聘时，我们首先要看他们能不能应对复杂的生物信息学分析。”如今，要成为一名生物学家，你得是统计学家，甚至是程序员。你需要能够使用算法。
从本质上说，算法是一组指令——一系列预先设定的步骤。食谱可以看作一种算法，不过更明显的例子是计算机程序。你输入内容（食材、数字或任何东西），让它经过算法的步骤——步骤可能简单到“每个数字加一”，也可能复杂如谷歌的搜索算法——然后得到输出：蛋糕、搜索结果，或者一张电子表格。
像科科伦这样的研究人员需要使用算法，因为自她成为研究组负责人以来的17年间，生物学已经发生了变化。推动这种变化的，是新型生物医学技术产生的海量数据洪流——规模巨大，令人应接不暇、眩晕不已——尤其是新一代测序技术。
不久以前，对整个基因组进行测序——确定螺旋结构中全部30亿对DNA碱基的排列顺序——需要数年时间。人类基因组计划是首个完成的完整人类基因组测序项目，从提出到2003年完成历时约13年，耗资超过20亿英镑。如今，新一代测序技术在24小时内就能完成同样的工作，费用仅略高于1000英镑。
这彻底改变了科学家的工作方式。变化不只是他们不再那么常亲自动手做实验，也不只是所需技能有所改变，而是整个科学研究流程——从提出想法到检验想法——都被颠覆了。
因此，许多资深科学家需要理解并监督他们受训时尚不存在的技术。大学也不得不奋起直追，许多学位课程没有教授现代生物学家所需的技能。但最重要的是，这催生了开创性的科学发现——20年甚至10年前根本不可能实现的突破。
从巴布拉汉姆开车10分钟，在一个名叫欣克斯顿的村庄里，还有另一家重要的生命科学研究中心——威康桑格研究所。本周它迎来成立25周年，而基因组学迅速发展的历史，就写在这座建筑的设计之中。
“我曾在桑格研究所做博士后，”莫里茨·格斯通说。他如今是隔壁欧洲生物信息学研究所的研究组负责人。回忆起往事，他笑了起来。“你几乎能感觉到这栋楼是在什么时候设计的，”他说。“这里有很大的实验室空间，却没有多少地方供科学家坐下来用电脑分析数据。”
牛津大学大数据研究所统计遗传学教授吉尔·麦克维恩说，到处都是如此。基因组研究主要已转为在笔记本电脑上进行，而不是在实验台上。“你看看任何一间建成15年的研究实验室，90%都是湿实验室，”他说。“而你走进去，会发现几乎所有人都坐在电脑前。如果今天要建一座生物医学研究中心，实验室空间只需占10%，计算空间则应占90%。”
但这并非唯一的变化。麦克维恩说：“科学的一大变化，是人们不再采用高度聚焦、目标明确、由假设驱动的方法，也就是‘我有一个想法，于是设计实验、开展实验，再判断自己对不对’这种模式。”
过去，你得先对某个基因可能发挥什么作用有一个合理的设想，比如设想一条听起来合情合理的生化通路，能够把这个基因与某种疾病或性状联系起来。基因测序耗时很长，计算能力又有限，因此在投入昂贵的实验室工作和分析时间之前，你必须相当确信自己会有所发现。
麦克维恩说，如今只需收集大量数据，让数据来决定应该提出什么假设。如果你查看1万名患者和1万名非患者的基因组，就可以用算法对它们进行比较，找出差异，再确定哪些基因与疾病相关，无须预先猜测可能是哪些基因。
这种方法称为全基因组关联研究，是数据驱动时代常见的一种分析方式。它的思路相当简单：对大量人群的基因组进行测序，再用算法比较所有DNA——不仅比较约2.4万个基因（它们只占基因组的1%至2%），还要比较那些仍有些神秘的非编码DNA。算法可能很简单，例如比较某种DNA变异在具有某种性状或疾病的人群中，与不具有该性状或疾病的人群中出现的频率。如果某种变异与某项性状或疾病同时出现的频率显著高于偶然情况下的预期，算法就会将它标记为可能的致病因素。
难点在于，几乎所有疾病都很复杂，涉及几十个、有时甚至几百个基因或非编码DNA片段。这很快就需要复杂的多维分析。尽管相关数学方法并不新鲜，但任务规模之大意味着算法不可或缺。算法往往需要一次比较几十个甚至几百个参数。
这有点像谷歌的搜索算法。它用来给网页排序的流程并不复杂，例如统计搜索词在网页上出现的频率、出现的位置，以及有多少链接指向该网页，等等。但它会把数百项指标结合起来，同时应用于数十亿个网页。人类根本不可能做到这一点。
算法方法带来了丰硕成果。格斯通所从事的癌症基因组学领域，或许出现了最令人振奋的进展，例如在白血病研究方面。
这种破坏性极强、往往致命的疾病，在某些情况下可以通过全骨髓移植成功治疗。但这是一项重大手术，手术并发症有时本身就可能致命。只有对患有最致命白血病类型的患者，才应进行这种治疗。
然而，要预测哪些白血病会最致命，极其困难。症状很复杂，而且并不总能充分说明预后。
于是，格斯通的团队对1500名癌症患者的基因组进行测序，找出驱动癌症的DNA突变，再考察哪些突变与哪些结果相关。患者身上共有5000种不同突变，约有1000种不同组合；团队将它们分为11个风险高低不同的类别。格斯通说：“这使临床医生能够做出更有针对性的决策。”
数据驱动方法的影响远不止于此。南安普敦大学癌症免疫学教授埃德·詹姆斯说，对肿瘤基因组进行测序，让我们对癌症的整体认识发生了“观念转变”。“我们现在更加认识到，癌症并不只是一团复制出来的细胞。”
单个癌症中可能含有数十种不同细胞，每种细胞都有不同的DNA突变组合，也会对不同药物产生反应。因此，测序能帮助临床医生更有针对性地将药物用于真正有效的患者及其肿瘤。詹姆斯说：“过去，人们是作为群体中的一员接受治疗的：‘接受这种治疗的人中，有X%会有良好疗效。’但有了这些信息，你就能了解某个具体患者是否会从治疗中获益。”
除了发现差异，基因测序也揭示了不同癌症之间意想不到的相似之处。詹姆斯说，过去我们按解剖部位来定义癌症，比如肺癌、肝癌、头颈癌等等。“但通过新一代测序，你会发现发生在不同部位的癌症彼此之间，可能比发生在同一部位的癌症更相似。这让我们意识到，某些对乳腺癌有效的药物，或许也能用于其他癌症。”
格斯通对此表示认同：“从遗传学角度看，发生在不同解剖部位的癌症有大量重叠。甚至在一些前列腺癌中也能发现BRCA1[一种与乳腺癌密切相关的基因]。”
这一点将变得越来越重要。美国食品药品监督管理局最近批准了一种癌症药物——帕博利珠单抗——用于治疗任何显示错配修复缺陷迹象的癌症。错配修复缺陷是一种DNA修复错误。这标志着药物开始依据癌症的遗传特征而非发生部位获批。
这一切都源于持续不断、汹涌而来的数据洪流。
桑格研究所的数据科学家妮可·惠勒研究致病细菌的基因组。她说：“我们生产数据的能力变得太强，结果数据多到用不完了。”麦克维恩对此表示赞同。“根据摩尔定律，计算能力每18个月翻一番，”他说。“生物医学数据的采集增长得更快——既来自基因组测序，也来自医学影像或数字病理学。生物医学数据的增长速度已经远超摩尔定律。”
本世纪初，生物学家已经完全无法亲自检查自己的数据。这意味着他们不得不招聘数据科学家，或者自己成为数据科学家。
安妮·科科伦说：“几年前，我们遇到了瓶颈。我们有很多数据，却不知道该怎么处理。因此，我们不得不临时开发算法来处理并充分利用这些数据，”她接着说。“如果你研究一个或几个基因，可以手动完成；但当你研究2万个基因的表达时，连统计分析都不可能靠自己完成。”
许多生物学家像科科伦一样，早年是在实验台旁使用玻璃器皿工作，而不是坐在书桌和笔记本电脑前，如今他们不得不学习使用这些算法。她说：“我认为资深科学家常常会被这些东西吓住，而且对年轻同事的依赖可能超过实际需要，或者超过他们愿意承认的程度。”
她逐渐掌握了这些算法如何运行的“实用知识”，但也承认：“这是一个有些脆弱的时期，身居高位的人没有技能去检查下属的工作。”
科科伦在巴布拉汉姆研究所的一位同事沃尔夫·赖克也赞同这一看法。他领导一个研究表观遗传学的团队。他说，年长的科学家思维方式完全不同。“这挺有意思——我的团队在实验室会议上会从整个基因组的功能来思考。但我会从单个基因出发，再归纳推广——我就是这样学会思考的。”
他说，对处于他这个位置的人来说，理解年轻科学家的工作很重要，“最重要的是培养直觉，知道如何使用这些工具……因为最终这项工作是署我的名字”。
另一方面，年轻科学家是在数据环境中成长起来的。他们中有些人本来就有相关背景——格斯通本科读的是物理学——不过，一些研究组负责人也是如此，比如麦克维恩。还有一些人走的是较传统的生物学路线，后来却开始用编程的思路来交流。桑格研究所博士后研究员蔡娜研究基因型与各种人类性状的关系。她说：“我本科读的是生物学，那是我的专业知识基础。”
“现在我每天都做统计分析。这就像在学习另一门语言，或者好几门语言，”她说。“我必须改变思维方式，从生化通路和流程图，转向用代码进行更有条理的思考。”
她说，与她共事的资深科学家都“很善于跟上最新进展”。“他们也许不会写代码，但他们理解分析的作用。”
蔡娜的同事惠勒也走的是生物学路线，后来开始编程。她说：“我没有传统的软件工程背景。我在读博士期间自学了编程。我的代码可能谈不上最高效或最漂亮，但关键是看清计算上需要做什么，并把它实现出来。”
为满足这些需求，近几年本科课程一直在调整。例如，纽卡斯尔大学如今在生物学本科课程中开设了生物信息学模块；雷丁大学的毕业年级研究项目涉及计算生物学，不过早期可选的计算课程选修人数不多，因此学生到毕业年级才临时学习这些技能。伦敦帝国理工学院已经开设生物信息学课程，并计划为本科一年级和二年级学生增设编程课程。惠勒说：“我认为人们已经认识到，生物学涉及的数据比过去多，因此大家需要掌握处理数据的技能。”
但这种变化进展缓慢，有时也遭到学生反对，因为不是所有人选择生物学都是为了学编程。科科伦说：“我会说，一些本科课程正在努力跟上。但总体而言，它们还没有跟上，大学毕业后开设的大量硕士课程专门教授这些技能就是明证。”
不过，这种变化是必要的。即使是受访者中最偏重湿实验室工作的科学家，也表示自己做实验的时间不到一半；有些人说只有10%，而蔡娜成为全职生物信息学家后，做实验的时间甚至为零。
惠勒说，转向数据驱动研究可以看作是从以假设检验为主的科学，转向以假设生成为主的科学。一位不愿透露姓名的科学家担心，这削弱了科学研究中的创造力，但惠勒认为并非如此。“创造力只是转移了，”她说。“在某些方面，创造的空间更大了。你可以以相对低廉的成本真正尝试一些疯狂的想法。”
这种方法还有其他优点。英国诺福克郡埃勒姆研究所的生物信息学家马特·鲍恩说：“人很容易对假设产生执念。做一个没有先入之见的旁观者更好，面对一张空白画布，让图景自行浮现。”
但最大的益处是，数据驱动研究不断带来引人入胜的新发现，让人们得以研究此前不可能探索的复杂领域。
巴布拉汉姆研究所的另一位研究人员斯特凡·舍恩费尔德研究染色体的三维形状及其对基因表达的影响。人类基因组计划完成时，科学家发现基因数量远少于此前预期——大约2.4万个，约为科学家认为的最低数量的四分之一。其余DNA根本不编码蛋白质。
后来人们认识到，这些非编码区域的一部分功能是调控基因表达：它们会在某些细胞中开启基因，在另一些细胞中关闭基因。它们实现这一点的方式之一，是在不同细胞中折叠成不同形状。
染色体通常被描绘成X形，但只有在细胞分裂时才是如此。其他时候，几乎每个细胞中的两米长DNA都盘绕成复杂的团块。舍恩费尔德说，一段DNA可能位于染色体上某个基因的遥远位置，却仍能调控该基因，因为实际上两者有着密切的物理接触。“这就是为什么研究时必须考虑三维结构：如果你只看序列，并假设它们会调控旁边的基因，往往就错了。”
此外，舍恩费尔德说，基因组的折叠方式差异很大。“同一个基因组在T细胞中的构象，与在肝细胞或脑细胞中的构象不同；这与不同基因的表达以及细胞获得不同功能有关。”
要弄清每种细胞环境中的三维形状极其困难。这需要对不同细胞类型进行测序，观察它们之间的差异，以及在特定环境中哪些DNA片段彼此相互作用。但首先必须用一种复杂的技术处理DNA，称为交联和连接，以便测序识别哪些片段彼此靠近。如果发现两个相距遥远的点同时出现，它们可能是通过折叠靠在一起，使其中一处能够影响另一处。但更常见得多的情况是，这只是随机晃动的结果。
要在噪声中找到真正的相关性，需要查看数十亿个数据点，观察哪些联系出现的频率略高于其他联系。这时算法就真正发挥作用了。一旦知道染色体的哪些片段经常与哪些其他片段接触，就可以利用其他算法，根据这些接触点构建三维模型。
舍恩费尔德说：“这个领域只有大约15年历史。”他说，在那之前，“我根本没想过基因组的形状，只觉得它是一团被塞进细胞核里的意大利面。我以为这只是个空间安排问题，要把它塞进直径也许只有5微米的细胞核里。”
“让我惊叹的是，尽管压缩程度极高，仍然存在如此精细的调控，让这种精细调节得以实现。”染色体的三维形状，以及在这种结构中哪些调控元件与哪些基因相互作用，将在很大程度上解释人体200种细胞类型如何形成。
与此同时，麦克维恩说，基因组研究迫使临床医生彻底重新归类多发性硬化症。“我们发现，基因组中有250多个区域与该病风险相关，”他说。“这让我们能够对个体患病风险作出相当有力的判断。但它也让我们发现了与类风湿性关节炎等疾病的重叠：一些会增加多发性硬化症风险的基因，反而会降低关节炎风险。”
麦克维恩说：“所以我们认识到，尽管多发性硬化症表现为神经退行性疾病，它其实是一种自身免疫性疾病。由此已经有四五家公司推出新的治疗项目。”
巴布拉汉姆研究所的沃尔夫·赖克还有一个激动人心、近乎科幻的故事。他从事表观遗传学研究，考察细胞的化学环境如何影响基因表达；他对RNA进行测序。RNA是一种信使分子，能让DNA被读取并指导蛋白质生成。他借此观察不同细胞中的RNA有何差异。他的团队尤其关注衰老。
五年前，科学家发现我们所有细胞中都有一只衰老时钟，赖克的研究后来也证实了这一点。它叫作DNA甲基化。DNA字母表有四个字母：C（胞嘧啶）、A（腺嘌呤）、G（鸟嘌呤）和T（胸腺嘧啶）。随着年龄增长，DNA中越来越多的C会附上一种名为甲基的小型化学标记。读取这只时钟的方法很简单——只需数出甲基的数量——但同样由于返回的数据点数量极其庞大，必须完全依靠算法计数。
赖克说：“读取这只时钟，我们可以把你的年龄和我的年龄预测到误差不超过三年。这种准确度出人意料，也是我们现有最准确的衰老生物标志物。”
当然，这一切都很有意思：它“可能反映了潜在的衰老过程，也可能反映了我们预先设定的寿命”。但赖克说，这意味着我们或许能够干预它：“我相信会出现能够减缓这只衰老时钟的药物和小分子。”
这份延伸阅读清单配合我们的报道，介绍大数据和算法如何改变科学。
希望大数据能帮助我们所有人长生不老，或许有些不切实际。但我采访的每位科学家都认同，算法主导、数据密集型的基因组研究兴起，已经改变了生命科学。这让资深科学家有时不清楚年轻同事在做什么，也让现代研究中心出现实验室空间过多、供笔记本电脑使用的空间不足的问题。舍恩费尔德说，变化的速度可能令人“无所适从”。
“如今生活复杂得多了，”他说。“我13年前读博士时掌握的技能，绝对不足以跟上今天的科学发展。”不过，这种变化让基因组研究重拾乐观情绪。人类基因组计划接近完成时，人们满怀期待，相信随着疾病的遗传因素被揭示，许多疾病很快就能被攻克。但大多数疾病最终被发现都很复杂，涉及多个基因，无法通过观察单个基因来理解。然而，如今借助新一代测序的力量，以及能够筛选其所产生数据的工具，我们已经可以研究这些疾病了。
“现在我每次做实验，都会得到一亿、两亿个数据点，”舍恩费尔德说。“我没想到有生之年能做到这一点，但这几年间它已经成为现实。我们能够探讨10年前完全无法触及的问题。这是一场非凡的革命。”
Mosaic 的出版方 Wellcome 于1993年创立了 Wellcome 桑格研究所，并自那时起一直为其提供资金。桑格研究所将于2018年10月庆祝成立25周年。
