麻省理工学院开发的一个新模型可以通过预测有阿尔茨海默病风险的患者未来两年内的认知测试分数，帮助判断这些患者是否会因该疾病出现具有临床意义的认知衰退。
该模型可用于改进候选药物和临床试验受试者队列的筛选，而迄今为止，这些试验的成功率一直低得出名。该模型还可以让患者提前知晓，他们在未来几个月和几年内可能出现快速的认知衰退，从而使他们及其亲人能够做好准备。
过去二十年间，制药企业已向阿尔茨海默病研究投入了数千亿美元。然而，该领域一直饱受失败之苦：据美国药品研究与制造商协会2018年的一份报告，1998年至2017年间，有146次开发治疗或预防该疾病药物的尝试未获成功。在此期间，仅有四种新药获批，且仅用于缓解症状。目前有90多种候选药物正在研发中。
研究表明，要想让药物更成功地上市，关键或许在于招募处于疾病早期阶段的候选者，即症状尚不明显之时，而这正是治疗效果最佳的时期。在下周将于机器学习医疗保健会议上发表的一篇论文中，麻省理工学院媒体实验室的研究人员描述了一种机器学习模型，该模型可帮助临床医生精准锁定这一特定的参与者群体。
他们首先在一个完整数据集上训练了一个“群体”模型，该数据集包括阿尔茨海默病患者以及健康个体在两次定期医生就诊之间收集的具有临床意义的认知测试分数和其他生物特征数据。模型从这些数据中学习规律，以帮助预测患者在就诊间隔期间进行的认知测试将获得的分数。对于新参与者，第二个针对每位患者进行个性化设置的模型，会根据新记录的数据（例如最近几次就诊期间收集的信息）持续更新分数预测。
实验表明，可以对未来6个月、12个月、18个月和24个月做出准确预测。因此，临床医生可借助该模型帮助筛选有风险的参与者参与临床试验，这些人很可能表现出快速的认知衰退，甚至可能在其他临床症状出现之前就已如此。对此类患者尽早进行治疗，可能有助于临床医生更好地追踪哪些抗痴呆药物有效、哪些无效。
“准确预测6至24个月的认知衰退对于设计临床试验至关重要，”媒体实验室研究人员Oggi Rudovic表示，“能够准确预测未来的认知变化，可以减少参与者需要就诊的次数，而这些就诊既昂贵又耗时。除了帮助开发有用的药物，我们的目标还在于降低临床试验成本，使其更加经济实惠，并能够大规模开展。”
与Rudovic一同参与该论文研究的还有：Yuria Utsumi，本科生；Kelly Peterson，研究生，两人均来自电气工程与计算机科学系；Ricardo Guerrero和Daniel Rueckert，两人均来自伦敦帝国理工学院；以及Rosalind Picard，媒体艺术与科学教授，同时也是媒体实验室情感计算研究负责人。
从群体到个性化
在这项工作中，研究人员利用了全球规模最大的阿尔茨海默病临床试验数据集，即阿尔茨海默病神经影像学计划（ADNI）。该数据集包含约1700名参与者的数据，其中既有阿尔茨海默病患者，也有非患者，数据记录于10年间每半年一次的医生就诊期间。
数据包括他们的阿尔茨海默病评估量表认知子量表（ADAS-Cog13）分数，这是阿尔茨海默病药物临床试验中应用最广泛的认知指标。该测试从记忆、语言和定向力等方面进行评估，满分为85分，分数越高表示严重程度越高。该数据集还包括MRI扫描、人口统计学和遗传信息以及脑脊液测量数据。
总体而言，研究人员在一个由100名参与者组成的子队列上训练并测试了他们的模型，这些参与者的就诊次数超过10次，且缺失数据少于85%，每人具有600多个可计算特征。在这些参与者中，有48人被诊断为阿尔茨海默病。但数据较为稀疏，大多数参与者缺失的特征组合各不相同。
为解决这一问题，研究人员利用这些数据训练了一个群体模型，该模型基于一种名为高斯过程（GP）的“非参数”概率框架，其参数灵活，能够拟合各种概率分布并处理数据中的不确定性。该技术通过衡量变量之间的相似性（例如患者数据点之间的相似性）来预测未见数据点的值，例如认知分数。输出结果还包含对该预测确定程度的估计。即使在分析存在缺失值或来自不同数据采集格式、噪声较多的数据集时，该模型仍能保持稳健。
但是，在对保留的一部分新患者进行模型评估时，研究人员发现模型的预测准确度并未达到理想水平。因此，他们为每位新患者对群体模型进行了个性化调整。随后，系统会在每次新患者就诊时逐步填补数据空缺，并通过持续更新高斯过程中原先未知的分布，相应地更新ADAS-Cog13分数预测。大约四次就诊后，个性化模型显著降低了预测误差率。此外，该模型还优于临床数据分析中所用的多种传统机器学习方法。
学习如何学习
但研究人员发现，个性化模型的结果仍不够理想。为解决这一问题，他们提出了一种新颖的“元学习”方案，该方案能够根据所分析的数据，自动学习在任意给定时间为任一参与者选择最合适的模型类型（群体模型或个性化模型）。元学习此前已应用于计算机视觉和机器翻译任务，用于通过少量训练样本快速学习新技能或适应新环境。但Rudovic表示，这是该方法首次被应用于追踪阿尔茨海默病患者的认知衰退，而在此类研究中，数据有限是一大主要挑战。
该方案实质上是模拟不同模型在特定任务（例如预测ADAS-Cog13分数）中的表现，并从中学习最佳匹配。在新患者的每次就诊期间，该方案会根据先前的数据分配合适的模型。例如，对于早期就诊时数据嘈杂、稀疏的患者，群体模型的预测更为准确。然而，当患者一开始就拥有较多数据，或在后续就诊中收集到更多数据时，个性化模型的表现更佳。
这使预测误差率又降低了50%。“我们无法找到一个单一模型或固定的模型组合来提供最佳预测，”Rudovic表示，“因此，我们希望通过这一元学习方案学会如何学习。它就像是在模型之上再加一个模型，充当选择器，经过元知识训练，以决定部署哪一个模型更为合适。”
接下来，研究人员希望与制药企业合作，将该模型应用于现实世界的阿尔茨海默病临床试验。Rudovic表示，该模型还可以推广，用于预测阿尔茨海默病及其他疾病的各种指标。
