为什么有些感染西尼罗河病毒的人会出现危及生命的感染，而另一些人却始终不知道自己感染后除了被蚊子叮咬外还患过病？这一医学谜题只是耶鲁大学医学院医学副教授露丝·蒙哥马利希望借助一种用于转化研究的变革性工具探究的问题之一。
这种工具名为 CyTOF，即飞行时间细胞术，它让研究人员能够比以往更深入地了解免疫细胞的复杂性。CyTOF 于去年在耶鲁大学设立，是全球研究人员和制药公司使用的约 90 台同类设备之一。
“它确实带来了一些优势，”蒙哥马利说。她负责耶鲁大学医学院的 CyTOF 设施。“渴望推动研究发现的研究人员，自然会希望使用他们能用到的最先进技术。”
借助这项技术，研究人员可以研究从西尼罗河病毒、多发性硬化症、糖尿病到癌症等一系列病症，并从相对较小的样本中生成前所未有的详细细胞数据。这些数据有助于他们识别以往未被发现的细胞亚群，加深对细胞生物学和人类疾病的理解
深入探究细胞数据
2009 年 CyTOF 问世之前，科学家使用一种称为流式细胞术的旧技术收集细胞特征数据。借助流式细胞术，研究人员用连接在抗体上的荧光探针对细胞成分（如表面标志物或蛋白质）进行标记，再让这些细胞通过激光。当激光照射到细胞时，荧光探针会发出不同波长的光，细胞仪检测这些光，并将其转换为可读取的数据。
流式细胞术允许研究人员使用 8 至 10 种荧光标记物（通常是抗体）来获取细胞关键特征的数据。相比之下，CyTOF 使用一种称为质谱分析的技术和稀土金属，而非荧光化合物，因此科学家可以使用约 40 种标记物（未来可达 100 种）。这意味着信息量增加四至五倍。
耶鲁大学神经内科主任戴维·哈夫勒博士曾与蒙哥马利合作将 CyTOF 引入耶鲁。他认为，这类似于用普通望远镜和天文台级折射望远镜观星之间的差别。“它让我能够从观察细胞表面，深入到界定细胞内部的功能，”他说。
SPADE 分析显示了 CyTOF 技术可从单个样本中检测到的多种免疫细胞和非免疫细胞亚群。（图片：姚毅博士）
寻找细胞线索
在她负责的 CyTOF 设施中，蒙哥马利运用这项技术研究衰老如何影响免疫系统对感染和自身免疫性疾病的反应。她与耶鲁大学内科和免疫生物学领域的同事合著了一篇 论文 ，于 2014 年发表在《免疫学方法杂志》上，展示了这项技术从仅含 1,000–10,000 个细胞的样本中检测多种信号的能力。
具体而言，她正在使用 CyTOF 探究自然杀伤（NK）细胞在免疫系统应对西尼罗河病毒时所发挥的作用。“目前我们正在研究两组患者的 NK 细胞：一组曾感染西尼罗河病毒并病情非常严重，另一组则从未意识到自己感染过西尼罗河病毒。我们正在对他们的 NK 细胞进行表征，”她解释道。蒙哥马利及其同事使用包含 40 种标记物的检测方案，已经能够辨别来自这两组患者的 NK 细胞之间的差异。蒙哥马利指出，这项研究或许有助于解释免疫反应差异，并有望使受该疾病危害最严重的人群受益。
同样，哈夫勒也在自己的实验室运用 CyTOF 研究多发性硬化症和癌症等疾病根源处的细胞复杂性。在一项正在开展的项目中，他的团队正在研究从脑肿瘤中提取的特定类型免疫细胞。“我们正在分离脑肿瘤中的 T 细胞，”他解释道。“我们能够观察 T 细胞表面 35 种以上不同的功能分子，从而界定它们的功能。”
他说，了解单个细胞中的多种分子如何同时发挥作用，或许能揭示脑肿瘤如何在 T 细胞的作用下仍得以存活和发展的线索。“我们越能明确肿瘤如何逃避免疫系统，就越能制定更有针对性的治疗方案。通过观察多种标记物，我们能够更准确地确定未来的治疗方法。”
关注免疫疗法与预防
耶鲁大学免疫学教授凯万·赫罗尔德博士在自己的实验室使用这项技术，探究有关 1 型糖尿病这一自身免疫性疾病的关键问题。CyTOF 正帮助他的团队从数量有限的 1 型糖尿病特异性细胞中获取更多数据；这种病通常在儿童时期发病。
“我们想了解导致糖尿病的细胞以什么为靶点，”他说。“是什么激活它们？又是什么使它们停止活动？是否存在可作为治疗靶点的相关通路？这些正是我们感兴趣的问题。”
目标不仅是开发免疫疗法来治疗 1 型糖尿病，还可能利用这些数据进行预防。“有些具有抗原反应性的 T 细胞存在于 1 型糖尿病高风险人群中，”赫罗尔德说。“这些人中有些后来会患上糖尿病，另一些则不会。我们想弄清哪些人会患上糖尿病，以便加以预防。”赫罗尔德指出，例如，如果他找到一种能够区分不同患者类型的标记物，这一发现就可能指向预防策略的靶点。
蒙哥马利、哈夫勒和赫罗尔德的工作或许只是冰山一角。凭借这种更强大的细胞分析工具，耶鲁大学的科学家如今能够深入分析并描绘整个免疫细胞群体，以研究癌症和其他复杂疾病。他们的发现将为 CyTOF 相关同行评审研究的不断增长作出贡献，并推动免疫疗法的发展。
赫罗尔德说：“我们往往把细胞分析视为一维或二维的。如今则是 40 维的。这种拥有众多参数的方法很可能重新界定 T 细胞群体，并改善我们观察免疫细胞库的方式。”
本文由 《耶鲁新闻》 合作发布。本文的发表并不意味着世界经济论坛认同其中的观点。
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作者：齐巴·卡舍夫是一位资深撰稿人、编辑和传播顾问，致力于帮助企业和组织实现战略目标。
图片：通过荧光显微镜突出显示的流感病毒细胞在检测中被识别。路透社/阿德里斯·拉蒂夫。
