对于患者和临床医生而言，长期以来有一个谜团：为什么多发性硬化症（MS）的症状在冬季似乎会有所好转，而在夏季却会加重？由 Francisco Quintana 领导的研究小组就职于 Ann Romney Center for Neurologic Diseases at Brigham and Women’s Hospital （BWH）及合作者找到了一种解释，有助于更深入地理解该疾病，并为患者提供更具针对性的治疗选择。研究团队首先从宏观层面审视了可能的环境因素，随后深入研究多发性硬化症的临床前模型，发现褪黑素——一种参与调节人体睡眠-觉醒周期的激素——可能影响多发性硬化症的疾病活动。该团队于本周在《Cell》上发表了研究结果。
研究人员提醒，这项工作并不意味着多发性硬化症患者应开始服用褪黑素补充剂，因为褪黑素本身是一种并不完美的药物。相反，这一从环境观察中获得启发的新方法，可被视为迈向更优、更具针对性疗法的第一步。
“我们知道，对于多发性硬化症和大多数自身免疫性疾病而言，遗传因素和环境因素都发挥着重要作用，但在过去十年左右的时间里，大多数研究只聚焦于这一等式的遗传层面，”共同通讯作者、Ann Romney Center及哈佛医学院副教授Quintana说。“但我们想知道，环境因素会向我们揭示这种疾病的哪些信息。我们知道多发性硬化症的疾病活动会随季节变化。我们所发现的结果，为这一现象提供了解释。”
Quintana及其同事与阿根廷Raul Carrea神经学研究所（FLENI）下属的神经免疫疾病研究中心（CIEN）的同事密切合作，首先对患者展开研究。研究团队发现，在秋冬季节，他们所研究的139名复发缓解型多发性硬化症患者的症状出现了显著改善，这一现象在既往研究中已有观察。随后，团队考察了一系列曾被认为可能与多发性硬化症症状相关的环境因素，包括维生素D水平、紫外线暴露率以及上呼吸道感染。但在这些因素中，始终与多发性硬化症症状严重程度相关的是褪黑素。已知褪黑素水平与白昼时长相关：在春夏较长的白天，其水平较低；在秋冬较短的白天，其水平较高。
基于这一观察，研究团队在实验室中验证了这一线索，研究褪黑素在细胞层面可能发挥的作用。研究人员同时使用小鼠模型和人类细胞，考察了褪黑素对某些已知参与导致多发性硬化症症状的免疫反应的细胞类型的影响。研究团队发现，褪黑素影响了两类在多发性硬化症疾病进展中起重要作用的细胞：直接攻击并破坏组织的致病性T细胞，以及本应抑制致病性T细胞的调节性T细胞。
“我们发现，褪黑素具有保护作用，”Quintana说，“它能够抑制免疫反应，并帮助把‘坏家伙’——即致病性T细胞——挡在一定距离之外。”
尽管褪黑素可以非处方购买，但它存在明显弊端，包括可能引起不必要的嗜睡。该团队的目标是厘清褪黑素发挥作用的分子机制，从而开发出具有针对性的无毒药物，使其在将副作用降至最低的同时安全有效。
“未来，在开展适当的临床试验并确定剂量之后，褪黑素或其衍生物可能会用于多发性硬化症患者，”Quintana说，“但必须格外谨慎：我们的数据并未表明褪黑素或其类似物对治疗多发性硬化症有效。”
该团队目前正致力于筹备一项试点临床试验，以研究针对褪黑素信号通路对多发性硬化症患者的影响，并进一步确定其他作用机制。
本研究获得Allende基金会的支持，以及由Biogen Idec、Novartis Argentina和Merck Serono Argentina提供的MSIF Du Pré资助，同时获得美国国立卫生研究院、美国国家多发性硬化症协会及国际进展性多发性硬化症联盟的支持。
本文与 The Harvard Gazette合作发布。刊发并不意味着世界经济论坛认同文中观点。
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作者：Haley Bridger，系布莱根妇女医院（BWH）高级科学传播专员。
图片：一对情侣在美国马萨诸塞州波士顿后湾区的Exeter Street上，于冬季暴风雪中手牵手穿行于积雪之中。REUTERS/Brian Snyder
