科学家在印第安纳州伯尔尼附近生活的一个旧秩序阿米什大家族中，发现了首个似乎能够保护人类免受多种生物衰老影响的基因突变。
一种可重现该突变效果的实验性“长寿”药物目前正在进行人体试验，以观察它是否能预防某些与衰老相关的疾病。
研究报告称，携带该突变的印第安纳州阿米什家族成员（直系亲属及其他亲属）寿命延长了10%以上，端粒也长了10%（端粒是染色体末端的保护帽，也是衰老的生物标志），相比之下，未携带该突变的阿米什家族成员则没有这些变化。
研究还发现，携带该突变的阿米什人患糖尿病的比例显著较低，空腹胰岛素水平也更低。一项反映血管年龄的综合指标同样较低——这表明突变携带者的血管仍保持弹性——而未携带该突变者则不然。
这篇论文发表于《科学进展》期刊。
这些阿米什人的PAI-1（纤溶酶原激活物抑制剂）水平极低。PAI-1是一种蛋白质，是与细胞衰老或老化有关的“分子指纹”的组成部分。此前已知PAI-1与动物衰老有关，但它如何影响人类衰老尚不清楚。
论文第一作者、心脏病学家道格拉斯·沃恩（Douglas Vaughan）说：“这些发现令我们惊讶，因为抗衰老益处在多个身体系统中都表现得一致。”他是西北大学范伯格医学院及西北医学的医学教授兼系主任。
沃恩说：“我们首次看到，衰老的分子标志（端粒长度）、代谢标志（空腹胰岛素水平）和心血管标志（血压及血管僵硬度）都朝着同一个方向变化，这些人总体上受到了保护，免受与年龄相关的变化影响。”
“这最终表现为他们寿命更长。他们不仅活得更久，也活得更健康。这是一种令人向往的长寿形式，也就是他们的‘健康寿命’。”
西北大学已与日本东北大学合作开发和测试一种口服药物TM5614，该药可抑制PAI-1的作用。这种药物已在日本完成I期试验，目前正在日本进行II期试验。西北大学将申请美国食品药品监督管理局（FDA）批准，在美国启动早期临床试验，可能在未来六个月内开始。
西北大学拟开展的试验将研究这种新药对2型糖尿病和肥胖患者胰岛素敏感性的影响，因为该突变会影响阿米什人的胰岛素水平。
基因突变的益处
在这项新研究中，西北大学的科学家研究了携带一份突变基因的人；他们的PAI-1水平约为携带两份正常基因的家族成员的一半。
这些基因突变携带者的空腹胰岛素水平低近30%，且完全未受糖尿病影响。
沃恩说：“我们确实很惊讶。即使在分析中考虑到他们之间的亲缘关系，这种突变仍是预测他们是否会患糖尿病的重要因素。”
他说，携带两份正常基因的家族成员中有7%患有糖尿病，因此在研究中的177名阿米什参与者里，他原本预计单份突变基因携带者中也会有三四人患病。
科学家还观察到一组心血管指标有所改善，包括血压较低、血管更有弹性，这些指标会随年龄变化。沃恩说，虽然改善未达到统计学显著性，但突变基因携带者的心血管系统看起来更年轻。尤其是，该群体中年龄最高的三分之一成员脉压较低，表明动脉更有弹性。
未来的研究测量将包括认知测试。小鼠实验数据显示，较低的PAI-1水平可能有助于抵御类似阿尔茨海默病的病理变化。
沃恩说：“我们希望能够定期回访他们并开展更多测试，以观察这个家族的衰老速度，并进一步揭示这种突变的保护作用。”
一种“私人突变”
印第安纳州伯尔尼的阿米什家族在遗传和文化上都与外界隔绝，其中大多数人至少有远亲关系。印第安纳州阿米什人的祖先于19世纪中叶从瑞士伯尔尼移民而来。这座城镇的建筑让人想起他们在瑞士的故乡，其瑞士风格的钟楼和建筑尤为如此。
从瑞士迁入当地的农民将这种突变带入阿米什家族。他们的两名后代携带该突变，并与阿米什社群通婚。伯尔尼地区以外的阿米什社群并不携带这种突变。
沃恩说：“这个星球上只有这一个家族携带这种突变。这是一种‘私人突变’。”
携带这种突变的人平均活到85岁，显著高于一般阿米什人预计的71岁平均寿命；过去一个世纪以来，这一预计寿命变化不大。
研究中阿米什参与者的年龄范围为18至85岁，突变携带者平均44岁，未受影响者平均46岁。
密集检测
2015年5月5日，一支由40名医生、护士、超声检查技师及其他医疗工作者组成的队伍在黎明前驱车前往伯尔尼，并在附近的社区中心设立了10个检测站。随后两天，177名阿米什人乘坐马匹和马车前来接受检测，每天一半。
每个人都花了一整天完成所有检测项目，包括空腹采血、超声心动图、收缩压检测、脉搏波速度测量（用于衡量大动脉的僵硬程度）、肺功能测试和尿液样本采集。
科学家采集了成纤维细胞（细胞），并用这些细胞培育出干细胞，以研究该突变对细胞生物学的影响。科学家可以将这些细胞转化为神经元、心肌细胞或任何类型的细胞，进而研究这种基因改变对重要生物学过程的影响。
出血性疾病
为什么这么多家族成员同意参与研究？沃恩说：“他们对这种突变很好奇，因为他们知道其中一些人有出血问题。”
患有出血性疾病的人携带两份突变基因，导致血液中缺乏PAI-1，进而发生出血。携带一份突变基因的人没有出血性疾病。
PAI-1在人体凝血系统中发挥重要调节作用，该系统的一部分负责溶解已经形成的血凝块。缺乏PAI-1的人血凝块分解增加，会出现异常出血，可能伴有月经过多、妊娠和排卵期间出血、牙科治疗期间出血，以及受伤或创伤后的出血。
科学家发现，携带两份变异PAI-1基因的人不仅患有出血性疾病，还患有程度不一的罕见心脏疾病，可导致纤维化（心脏瘢痕形成）。其中一名患者已死于这一并发症。
印第安纳州血友病与血栓中心的夏皮罗及其同事为11名携带双份突变的阿米什患者提供治疗。针对出血问题，患者会接受口服或静脉注射药物，以防血凝块过快溶解。研究团队近期发现的心脏纤维化目前尚无治疗方法。
将PAI-1作为药物靶点
西北大学正与日本初创公司Renascience合作，开发一类专门靶向PAI-1的新药。这些药物源自沃恩的合作者、宫田敏夫博士的构想；他在日本北部的东北大学领导药物发现项目。
在今年夏季完成的日本I期研究中，约160名健康人士接受了该药物，以测试其安全性。证实该药安全且无毒后，目前正开展II期试验，以观察抑制PAI-1是否会影响干细胞从骨髓迁移。
科学家希望了解，给予PAI-1抑制剂是否能提高接受化疗后血细胞计数偏低患者的红细胞、白细胞和血小板数量。这或可减少感染、出血和贫血等并发症。由于PAI-1控制干细胞从骨髓中的动员和释放，科学家推测，部分抑制PAI-1将加快血液中血细胞计数恢复正常。
沃恩此前的研究发表于2014年的一篇论文中，刊登在《美国国家科学院院刊》，研究显示，该药延长了加速衰老小鼠模型的寿命。
在那项研究中，快速衰老的小鼠食用实验性药物后，寿命超过对照组的三倍；它们的肺部和血管系统也免受类似衰老的病理变化影响，包括肺气肿和动脉硬化。
细胞或组织衰老时，会失去再生能力，并分泌某些蛋白质，形成一种独特的指纹。其中一种蛋白质就是PAI-1。
沃恩说：“我们在衰老标志与生理衰老之间做出了一个重要的概念联结。我们提出的问题是：这种细胞衰老标志物是否是生理快速衰老的驱动因素或作用机制之一？”
沃恩最初对PAI-1产生兴趣，是因为它是人体溶解血凝块系统的天然抑制剂。它会特异性抑制一种名为t-PA的溶栓蛋白；这种蛋白曾被开发用于治疗心脏病发作和中风患者。
实验药物的早期配方TM5441是美国国家老龄研究所每年选出的少数几种药物之一，将在其干预试验计划中接受测试。该计划研究有望延长小鼠寿命并延缓疾病的疗法。
这项研究得到了美国国立卫生研究院下属国家心肺血液研究所的支持。
