进化通常十分缓慢，是一个需要数千年甚至数百万年才能显现的变化过程。
但对流感来说，进化既迅速又致命。流感病毒会迅速变异以躲避人体防御。每隔几年，流感就会出现新的变体，并在世界各地引发疫情。
要控制流感传播，就必须应对这种持续不断的进化。每年，世界卫生组织的专家（WHO）都必须尽可能准确地预测病毒将如何变化，以便选择哪些流感毒株纳入年度疫苗。
这项工作困难且充满不确定性，失误会造成切实后果。在全球范围内，流感每年感染数百万人并导致数十万人死亡。如果某些年份预测失准，流感疫苗与正在传播的毒株差异很大，就会有更多人容易受到感染。
过去几年，基因组测序技术的进步开始揭示病毒进化的起点——它深藏于个体感染过程之中。我们想知道，对于流感而言，这些信息是否能让我们提前窥见未来全球进化趋势。
一个人的流感感染能告诉我们病毒如何在全球发生变化？结果证明，能提供的线索出乎意料地多。
深入探究感染过程
流感进化的每一步都始于一次差错。病毒在感染者体内复制自身时，有时会发生突变，在其遗传蓝图上造成细微变化。
大多数突变对病毒有害，因为它们会破坏病毒赖以运作的机制。但偶尔也会有突变病毒存活下来，甚至繁盛起来。病毒与人体免疫系统始终在玩一场猫鼠游戏。有时，突变病毒只需稍有不同，就能逃过人体的察觉。
拥有这类优势的突变病毒能够迅速繁殖，并在感染过程中占据主导地位。最终，它甚至可能在人与人之间传播，并由此开始蔓延至世界各地。
近来，追踪病毒在人体内如何变化变得更容易了。使人类基因组测序变得便宜而简单的同一批技术进步，也正在改变我们研究病毒的方式。只需花费测序一个人类基因组的成本，我们就能对感染过程中采集的数千个病毒进行测序，追踪新突变的出现。
这些突变能让我们了解病毒如何应对人体内充满挑战的环境。对于HIV而言，感染往往持续数年甚至数十年，进化可能十分显著，即便是在同一个人体内也是如此。病毒尤其常会进化出耐药性，以应对抗病毒治疗。
追踪四例长期感染中的流感进化
我们最近追踪了四名癌症患者体内的病毒进化；他们的流感感染持续了数月。大多数流感感染持续约一周，因此变化空间有限。但免疫系统较弱的患者可能长期感染，并出现严重后果。
在这些长期感染过程中，流感发生了怎样的变化？通过对感染期间不同时点的病毒进行测序并比较其基因组，我们得以识别新的突变，并追踪它们的命运。
每个小图代表病毒中一个可能发生突变的位置。突变病毒以橙色显示，其频率会随时间上升和下降。
进化在数周内发生。一个明显的例子是对达菲的耐药性。我们研究的患者正在服用这种药物控制感染。但与此前的研究一样，最终还是出现了携带耐药突变的病毒。这些突变或许可以部分解释感染为何持续如此之久。
耐药突变并非我们观察到的唯一进化变化。有时，单个患者体内会同时有六种左右彼此只有细微差异的突变病毒相互竞争。
这些相互竞争的病毒使进化变得复杂。某个突变可能一周开始传播，下一周却消失了。想必它被一个更具优势的突变压过了。
有时，我们在研究中不同患者的病毒里发现了完全相同的突变，尽管我们能确认这些患者并未彼此传染。我们认为，这种相似性纯属偶然的情况极为罕见。这些病毒或许是在应对进化挑战时，找到了相似的适应方式。其中一些突变可能帮助病毒避开免疫系统，这与其他研究的发现相呼应。
预测未来
此外，这些患者体内的许多突变，与后来在全球传播的突变相吻合。流感外壳上的刺突有助于病毒进入宿主细胞；在我们的研究中，四名患者中有三人体内出现了N225D突变。到2015年，也就是患者感染约八年后，全球大多数流感病毒都携带了完全相同的变化。
这出乎我们的意料。进化总是伴随着取舍，一些有助于流感病毒在人体内适应的突变可能会减缓它的传播。我们也不知道，这种持续时间异常长的流感感染中的进化，是否会符合全球范围内的变化模式。
但在我们的研究中，个体体内的流感进化与全球范围内的进化表现出显著相似性。仅从少数个体身上，我们就能看到一些全球进化趋势的迹象。
随着技术不断进步，像我们这样深入观察流感感染过程变得越来越容易。世界卫生组织的实验室对流感毒株进行测序，每年监测数千人的流感进化情况。研究人员正在对越来越多的毒株进行测序，借此捕捉突变最初在个体体内出现的时刻。
数千例感染中的每一例，都像一场独立的进化实验。通过比较不同感染中出现的突变，我们或许能了解进化的可能性及其限制。
长远来看，这类信息或许有助于预测流感的进化。至少目前，它正揭示着我们每个人体内发生的一些动态进化过程。
