长岛信明二十多岁中期时，开始觉得自己的身体正在垮掉。他驻扎在日本最北端的北海道，曾在军队服役12年，在雪地里刻苦进行训练演习。身体状况一点点出现问题：25岁时患上白内障，28岁时髋部疼痛，30岁时腿部出现皮肤问题。
33岁时，他被诊断出患有沃纳综合征，这种疾病会导致身体衰老过快。患者会出现皱纹、体重下降、头发变白和脱发等症状。这种疾病还可能导致动脉硬化、心力衰竭、糖尿病和癌症。
我在千叶大学医院一间病房的白色灯光下见到长岛，医院位于东京以西约25英里处。一顶灰色报童帽遮住了他布满老年斑的秃头。他的眉毛只剩下稀疏的几缕。黑框眼镜帮助他应对不断衰退的视力；他的髋关节因关节炎换成了人工关节，站起来慢慢走过房间时仍隐隐作痛。这些病痛，你可能会以为是80岁老人身上才有的。但长岛才43岁。
他告诉我，自确诊以来，自己一直时而住院、时而出院。健康状况不断恶化，迫使他离开了军队。为治疗与衰老有关的病痛，长岛做过五六次手术，手术部位从脚趾、髋部到眼睛都有。自首次确诊以来，他瘦了15公斤。走几米远就需要拐杖。他在市政府有一份临时工作，身体允许时去办公室上班，不允许时就在家办公。
他记得确诊后开车回家的路上，独自哭泣。告诉父母后，母亲为没能生下一个更强壮的人而道歉。但父亲告诉他，如果他能忍受这种疾病，那他确实很坚强；也许科学家还能从他身上有所发现，获得能够帮助他人的知识。
除了X和Y性染色体，我们体内的每个基因都会遗传到两份拷贝——一份来自母亲，一份来自父亲。沃纳综合征属于常染色体隐性遗传病，也就是说，只有一个人从父母双方各遗传到一份名为WRN的基因突变版本时，才会发病。
长岛的父母衰老正常。他们各有一份功能正常的WRN基因拷贝，因此身体没有出现这种疾病的症状。但他不幸从父母那里各遗传到一份突变的WRN基因拷贝。他的祖父母仍然在世，身体状况也符合一对九十多岁老人的预期；家人也不知道家族史中还有其他沃纳综合征病例。
WRN基因直到1996年才被发现，此后发现的沃纳综合征病例一直不多。截至2008年，全球有记录的病例仅有1,487例，其中1,128例在日本。
为了避免让人觉得这是一种日本独有的疾病，华盛顿大学沃纳综合征国际登记处联合主任乔治·马丁指出，全球实际病例数可能是目前记录数字的约七倍。他说，世界各地的大多数病例都没有进入医生或登记机构的视野。
他将日本病例数量悬殊归因于两个因素。首先，日本地貌多山、多岛，历史上对人口产生了隔绝效应——过去，生活在较偏远地区的人更有可能与基因上更相似的人生育子女。意大利撒丁岛也出现了类似情况，那里同样聚集着一些沃纳综合征病例。其次，这种疾病的显著特征，加上它在日本的发生频率更高（全球估计每百万人中有一人患病，而日本为每十万人中一人），使日本医疗系统比大多数国家更熟悉沃纳综合征的表现。
千叶大学医院共保存着269名经临床诊断患者的记录，其中116人仍然在世。佐知须贺是其中一人，她只能靠轮椅行动。她的肌肉太过虚弱，已经无法进出浴缸，因此难以继续日本的“お風呂”（ofuro）习惯——每晚在一池深深的热水中放松身心。她过去常为自己和丈夫做早餐，如今却无法一次在炉灶前站上一两分钟。她只好在前一晚提前准备更省时的味噌汤，丈夫会在凌晨5点30分出门上班前喝掉。
须贺戴着一顶黑色短假发，身形瘦弱，纤细的手腕像玻璃一样脆弱。她用沙哑、低沉的气声对我说话。她告诉我，一位上门护理员每周来三次，帮她用绷带包扎布满溃疡的双腿。她的背部和腿部疼痛难忍。“疼得我真想把腿锯掉。”不过，64岁的她也有值得欣慰之处：她早已超过沃纳综合征患者约55岁的平均预期寿命。
目前在千叶就诊的沃纳综合征患者只有寥寥数人。最近，他们成立了一个互助小组。须贺说：“一开始交谈，我就完全忘了疼痛。”长岛说，聚会常常以同一个问题结束：“我为什么会得这种病？”
母亲为没能生下一个更强壮的人而道歉。但父亲告诉他，如果他能忍受这种疾病，那他确实很坚强。
如果把一个细胞里的23对染色体展开，得到的DNA总长约为两米。这些DNA被折叠进一个宽度仅为这段长度万分之一的空间里，比最紧密的折纸作品还要紧凑。这种压缩过程有一种名为组蛋白的蛋白质协助完成。
DNA及其包装蛋白组蛋白都可能带有化学标记。这些标记不会改变基因本身，却能抑制或增强基因的活性。标记出现在何处、呈现何种形式，似乎会受到我们的经历和环境影响，例如吸烟或承受压力。有些则似乎纯属偶然，或是突变的结果，比如癌症。科学家将这片标记图谱称为表观基因组。我们尚不清楚细胞为何会添加这些表观遗传标记，但其中一些似乎与衰老有关。
加州大学洛杉矶分校人类遗传学与生物统计学教授史蒂夫·霍瓦特利用其中一种名为甲基化标记的标记，创建了一个“表观遗传时钟”。他说，这种时钟能超越皱纹或白发等外在衰老迹象，更准确地测量一个人的生物学年龄。这些标记可以从血液、尿液、器官或皮肤组织样本中读取。
霍瓦特的团队分析了18名沃纳综合征患者的血细胞。甲基化标记仿佛在快进：这些细胞的表观遗传年龄明显高于无沃纳综合征的对照组。
价值百万美元的问题是，这些标记究竟是疾病和衰老留下的印记，还是会导致疾病和衰老，并最终导致死亡。
长岛和须贺的遗传信息都收录在千叶大学维护的数据库中。日本还有一份全国性的沃纳综合征数据库，以及华盛顿大学的国际登记处。这些登记资料正帮助研究人员了解基因如何运作、如何与表观基因组相互作用，以及这些因素如何与整体衰老相联系。
科学家如今明白，WRN对整个细胞的运作至关重要，关系到所有DNA的读取、复制、展开和修复。WRN功能受扰会导致整个基因组广泛不稳定。乔治·马丁说：“DNA的完整性会被改变，突变会增多……缺失和异常也会增加。这些变化遍布细胞。”“大片DNA会被切除并重新排列。”异常不只出现在DNA中，也会出现在其周围的表观遗传标记中。
价值百万美元的问题是，这些标记究竟是疾病和衰老留下的印记，还是这些标记会导致疾病和衰老，并最终导致死亡？如果是后者，编辑或移除表观遗传标记，能否预防或逆转部分衰老过程或年龄相关疾病？
在回答这个问题之前，事实是，我们对表观遗传标记实际如何、为何添加的过程所知甚少。霍瓦特认为，甲基化标记就像时钟的表盘，不一定是让时钟走动的内在机制。WRN基因之类的线索或许能揭示其运作原理，其他研究人员也逐渐窥见了表象之下的机制。
2006年和2007年，日本研究人员山中伸弥发表了两项研究，发现将四种特定基因——如今称为“山中因子”——导入任何成年细胞，都能使其回到更早的胚胎状态，成为干细胞，之后还能转变为任何其他类型的细胞。这种方法为山中赢得了诺贝尔奖，也成为干细胞研究的重要推动力。更令人关注的是，它能将细胞的表观遗传年龄彻底重置到产前阶段，抹去表观遗传标记。
研究人员在患有一种名为哈钦森—吉尔福德早衰综合征的小鼠身上重复了山中的实验。这种疾病的症状与沃纳综合征相似，但只影响儿童（沃纳综合征有时也称成人早衰症）。令人惊讶的是，小鼠短暂恢复了活力，却在几天内死亡。彻底重编程细胞也导致了癌症，并使细胞失去正常运作的能力。
2016年，加州索尔克研究所的科学家设计出一种方法，用较低剂量的山中因子、在较短时间内处理早衰症小鼠，从而部分逆转其细胞状态。这些小鼠的过早衰老速度减缓了。它们看起来比未接受治疗的早衰症小鼠更健康、更有活力，细胞中的表观遗传标记也更少。此外，它们存活时间比未接受治疗的小鼠长30%。研究人员将同样的疗法用于正常衰老的小鼠后，发现它们的胰腺和肌肉也恢复了活力。
此外，同一批科学家还在小鼠身上使用基因编辑技术，增加或减少其他表观遗传标记，并观察结果。他们也在尝试改造组蛋白，看看能否改变基因活性。其中一些技术已显示出在小鼠身上逆转糖尿病、肾病和肌营养不良的效果。研究团队目前正对啮齿动物开展类似实验，观察能否减轻关节炎和帕金森病的症状。
关键问题仍然是：表观遗传标记消失，究竟与细胞发育的逆转——以及可能与细胞衰老的逆转——有关，还是无关的副作用？科学家仍在努力了解表观遗传标记的变化与衰老有何关联，以及山中因子如何逆转年龄相关状况。
霍瓦特说，从表观遗传学角度看，身体许多部位的衰老有明显的共性。大脑的表观遗传衰老与肝脏或肾脏相似，呈现出类似的甲基化标记模式。他说，从这些标记来看，“衰老其实相当直接明了，因为它在不同器官中高度可重复”。
霍瓦特告诉我，重置或重编程表观遗传时钟的想法正引发一股狂热。他认为这一领域潜力巨大，但也有几分淘金热的味道。“人人手里都拿着一把铲子。”
罗马欧洲分子生物学实验室的分子生物学家杰米·哈克特说，大家如此兴奋，是因为这暗示着人们可以影响自己的基因。过去，人们往往宿命论地认为只能接受与生俱来的特质，对此无能为力。
大家如此兴奋，是因为这暗示着人们可以影响自己的基因。
回到千叶医院的病房，长岛脱下一只高帮运动鞋。他在鞋里垫了鞋垫，让走路时好受一些。
他跟我说起前女友。他们曾想结婚。确诊后，她理解他的处境，甚至做了基因检测，以确保他们不会把这种疾病遗传给孩子。但她的父母得知他的病情后，表示反对。这段感情最终结束了。
他现在有了新的女友。他告诉我，他想和她共度一生，但为此必须鼓起勇气征求她父母的同意。
长岛把棕色袜子往下褪，露出缠在肿胀脚掌和脚踝上的白色绷带。绷带下面的皮肤已经破损，可见疾病造成的红色溃疡。“痛，”他说。真的很痛。随后他笑了笑，说：“加油——我会坚持下去。”
