香港——自四十年前问世以来,基因工程一直承载着人们对健康、农业和工业发展的厚望。但它也引发了深切忧虑,尤其是基因组编辑过程十分繁琐。如今,一种名为CRISPR-Cas的新技术兼具精准性,并能同时修改基因组文本中的多个位置。但这并未消除人们担忧的理由。
基因组可以被看作一份乐谱。正如乐谱告诉管弦乐团的演奏者何时以及如何演奏,基因组也告诉细胞的组成部分(通常是蛋白质)该做什么。乐谱还可能包含作曲家的注记,标示可能的变化,以及可视情况增添或省略的装饰。对于基因组而言,这些“注记”源于细胞在不断变化的环境中历经多代生存的过程。
DNA遗传程序就像一本脆弱的书:书页顺序可能改变,有些页甚至会被移到另一个细胞的程序中。比如,一页如果经过覆膜,在转移过程中就不容易受损。同样,受到坚实外层保护的遗传程序片段,更容易侵入各种细胞,并随着细胞繁殖而复制。

最终,这个片段会变成病毒并迅速传播。接下来,复制出病毒的细胞(无论病毒无害还是有害)需要发展出某种抵御它的方式。事实上,CRISPR-Cas过程最初正是以这种方式出现的——作为细菌抵御入侵病毒的防御机制。
这一过程使获得性特征能够遗传下来。首次感染期间,病毒基因组的一小段片段——一种标记——会被复制到CRISPR基因组岛中(即位于亲本基因组文本之外的一段额外基因组)。因此,感染的记忆得以代代留存。当细胞的后代感染病毒时,其序列会与病毒基因组进行比对。如果类似病毒曾感染过该细胞的亲本,后代就会识别出它,并且专门的机制会将其摧毁。
科学家花了数十年才弄清这一复杂过程,原因之一是它与主流进化理论相悖。但如今,科学家已掌握如何复制这一过程,使人类能够以极高的精度编辑特定基因组——这近五十年来一直是基因工程的“圣杯”。
这意味着科学家可以运用CRISPR-Cas机制修正基因组中的问题,就像纠正文本文字中的错别字一样。例如,在癌症治疗中,我们希望摧毁那些促使肿瘤细胞增殖的基因。我们也希望将基因导入那些未通过自然遗传转移获得这些基因的细胞中。
这些目标并不新鲜。但借助CRISPR-Cas,我们有了更好的手段来实现它们。以往的技术会在改造后的基因组中留下痕迹,例如促成抗生素耐药性。相比之下,通过CRISPR-Cas产生的突变,与自然出现的突变无法区分。因此,美国食品药品监督管理局裁定,此类构建体无需标注为转基因生物。
以往的技术在需要修改多个基因时尤其繁琐,因为必须逐个进行。借助CRISPR-Cas,同时修改基因组的能力已经促成了不会氧化、不会接触空气后变褐的真菌和苹果;这一结果需要同时关闭多个基因。此类苹果已经上市,并且不被视为转基因生物。
其他应用仍在研发中。所谓的基因驱动程序可通过操控基因组,减少携带疾病的昆虫造成的危害。对蚊子的配子进行靶向改造——蚊子是对人类致命性最高的动物——将使其无法传播病毒或寄生虫。
但应用CRISPR-Cas必须谨慎行事。这项技术可能有助于对抗许多致命疾病,但也蕴含严重且可能完全无法预测的风险。首先,由于基因组会随着繁殖而复制和传播,要改造整个种群,只需改造少数个体,尤其是在生物生命周期较短的情况下。
此外,鉴于相邻物种之间普遍存在杂交,改造某种蚊子也可能逐步且不受控制地传播到其他物种。对动物基因组的分析表明,过去曾发生过此类事件:某些物种被遗传片段侵入,这些片段可能影响了生态系统平衡和物种进化(尽管无法确定具体影响)。如果改造蚊子种群已很危险,那么在未尽到应有审慎义务的情况下改造人类细胞——尤其是生殖细胞——可能会发生什么,就更难以预料。
CRISPR-Cas技术有望改变世界。当前的当务之急,是确保这些变化带来积极影响。

