美国疾病控制与预防中心估计,每年开出1.54亿张抗生素处方,其中30%是不必要的。
抗生素的过度使用导致了几乎无法治疗的超级细菌的出现。
噬菌体疗法为克服抗生素耐药性提供了一条有希望的新途径,但它也伴随着自身的风险与挑战。
1928年,亚历山大·弗莱明刚刚度假归来,回到他杂乱无章的实验室,随即发现自己犯了一个错误。他一直在研究细菌葡萄球菌,却不慎将一份培养物留在外面未加盖,使其暴露于实验室环境中,导致培养物受到污染。这份培养物似乎被一种真菌覆盖,该真菌破坏了其近旁的细菌菌落。进一步调查后,他发现这种真菌释放出了他最初称为“霉汁”的物质。
此后,他以真菌的属名将这种物质命名为青霉素,青霉属。这标志着抗生素时代的开端。
细菌曾是人类多种苦难的根源,因此,一种能够迅速治愈猩红热、脑膜炎、肺炎及其他疾病的物质的发现,引发了极大的热情。遗憾的是,我们的热情有些过头了。
我们将青霉素以及四环素、红霉素等其他抗生素分发给士兵、病患平民、牲畜,还常常分发给患有病毒性疾病或其他与细菌无关疾病的人。直到1944年,我们才首次发现能够结核分枝杆菌的菌株,它们能够抵抗抗生素。
此后,科学界花了一些时间才完全接受这一事实:我们对抗生素的过度使用,正在“教会”细菌如何抵御抗生素。细菌正在进化,学会释放使抗生素失活的化学物质,将抗菌化学物质泵出细胞壁之外,改变自身结构,并发展出多种其他防御机制。
细菌结构简单、繁殖迅速,因此进化很快。不久之后,医学文献开始给出这样一条“建议”:“使用抗生素的第一原则是尽量不用,第二原则是尽量不过量使用。”这条建议:“使用抗生素的第一原则是尽量不用,第二原则是尽量不过量使用。”
抗生素成瘾

但我们仍然时常过度使用抗生素。事实上,美国疾病控制与预防中心估计,每年开出1.54亿张抗生素处方,其中整整30%的处方是不必要的。这些药物用途太大,在适当条件下不可能不加以使用。如今,出现了新的超级细菌,它们对抗生素治疗完全或大部分具有耐药性,这意味着人类曾经饱受折磨的许多疾病可能会卷土重来。我们打算如何应对这一局面?
噬菌体疗法:新的抗生素?
有几种方法可能帮助我们应对这一新挑战,但最有希望的研究领域之一是噬菌体疗法。噬菌体(或简称噬菌体)是专门攻击细菌的病毒,而病毒作为一个整体则会攻击多种不同类型的细胞。一般而言,病毒会给人类带来诸多麻烦:它们会引起感冒、流感、水痘、疱疹及其他疾病。噬菌体也可能攻击人类维持健康生活所需的有益细菌。
噬菌体在大多数情况下看起来像令人毛骨悚然的赛博格蜘蛛。我们感兴趣的噬菌体类型——裂解性噬菌体——会附着在细胞表面,与其细胞膜上的受体结合,注入自身的DNA或RNA,并劫持细胞自身的机制来大量复制自身,直至整个细胞破裂。然后,这一循环再次重复。可以想象成电影《异形》系列中“拥抱脸者”的一个小得多的版本。幸运的是,这类杀手中的某些种类专门攻击使我们生病的有害细菌。异形系列。
噬菌体疗法的益处

噬菌体只捕食能够与之结合的特定细菌种类,这使其比抗生素具有无限精准的靶向性。抗生素会不加区分地杀灭细菌,甚至可能杀死那些有助于增强免疫系统、促进肠道健康,或为我们承担其他重要工作的细菌。例如,一种针对葡萄球菌的噬菌体只会杀灭葡萄球菌。
噬菌体同样会进化,正如细菌一样。噬菌体可能会发展出新的攻击策略,以克服细菌新的防御策略。相比之下,一旦细菌学会抵御抗生素,该抗生素便失去作用。未来,我们甚至可能能够对噬菌体进行基因改造,以更有效地对抗细菌。
挑战
正如抗生素存在弊端一样,使用噬菌体治疗细菌感染也是如此。首先,噬菌体可能会意外地为细菌提供新基因和新能力。本质上,一些噬菌体会破坏其宿主细胞(称为裂解性噬菌体),而另一些则会将自身插入宿主细胞的基因组中(称为溶原性噬菌体),使细菌相对不受伤害,同时将其自身复制到该细菌所有后代的基因组中。
由于这第二类噬菌体会劫持细菌的DNA,它们可能会意外引入编码不良特性的新基因,例如更强的细菌毒力。实验室研究表明,这些噬菌体能够将无害的细菌转变为致病性细菌,从而引发白喉、霍乱及其他潜在疾病。虽然我们在实际应用中会避免使用溶原性噬菌体,但将其过滤掉会增加成本和工作量,而且存在一些担忧:在实验室中呈裂解性的噬菌体,在人体内可能转变为溶原性。此外,即使是裂解性噬菌体,也可能意外携带其宿主细菌DNA的片段,并将其传播给新的细菌,产生不可预测的影响。
噬菌体疗法的一项益处也带来了一个后勤问题:特异性。为了治疗感染,需要手边备有多种噬菌体株,以应对受感染患者体内的多种细菌株——烧伤创面,例如,常常滋生多种多样的感染性细菌。为应对任何类型的感染,需要建立大型噬菌体“库”,储存多种不同的噬菌体株。由于微生物世界进化迅速,这些库还需要持续更新,以对抗新出现的本地细菌株。
但最大的挑战可能在于监管与市场推广。由于噬菌体进化极为迅速,对每一个新版本的噬菌体疗法进行彻底的审查程序,可能会使监管流程陷入停滞。更重要的是,专利法在噬菌体疗法方面并无明确规定,任何公司都很难从中获利——没有利润就没有投资,没有投资就没有研究。最后,噬菌体本身就令人毛骨悚然:要说服固执的家长相信,给孩子注射病毒是治愈其疾病的最佳方法,将非常困难。
那么,我们是否会很快开始用病毒鸡尾酒治愈所有不治之症?可能不会很快实现。随着时间和研究的推进,上述挑战很可能会被克服;即使无法完全克服,某些有限的应用也将得以部署(并且已经在使用)。它或许不是抗生素耐药性的万能解决方案,但至少是我们箭袋中的另一支箭。

