麻省理工学院的研究人员生成了他们所称的最准确、最完整的SARS-CoV-2基因组基因注释。
他们的研究确认了多个编码蛋白质的基因。
研究还发现，另外一些曾被认为是基因的区域并不编码任何蛋白质。
他们的研究分析了近2000个COVID-19突变，评估了该病毒逃避免疫系统或提高传染性的能力。
2020年初，即COVID-19大流行开始几个月后，科学家们得以对SARS-CoV-2（即引起COVID-19感染的病毒）的完整基因组进行测序。尽管当时其中许多基因已为人所知，但编码蛋白质基因的完整组成仍未确定。
如今，在开展了广泛的比较基因组学研究后，麻省理工学院的研究人员生成了他们所称的最准确、最完整的SARS-CoV-2基因组基因注释。他们的研究今天发表于《自然·通讯》（Nature Communications），研究确认了多个编码蛋白质的基因，并发现另外一些曾被认为是基因的区域并不编码任何蛋白质。
“我们得以运用这种基于进化特征的强大比较基因组学方法，发现这一极其重要基因组中真正具有功能的蛋白质编码内容，”该研究的资深作者、麻省理工学院计算机科学与人工智能实验室（CSAIL）计算机科学教授、同时也是麦格理研究所（Broad Institute of MIT and Harvard）成员的Manolis Kellis说道。
研究团队还分析了自SARS-CoV-2开始感染人类以来，在不同病毒分离株中出现的近2000个突变，从而评估这些突变在改变病毒逃避免疫系统或提高传染性方面的潜在重要程度。
比较基因组学
SARS-CoV-2基因组包含近30000个RNA碱基。基于其与相关病毒中编码蛋白质基因的相似性，科学家已确定了多个已知编码蛋白质基因的区域。另有少数区域被怀疑编码蛋白质，但尚未被明确归类为编码蛋白质的基因。
为确定SARS-CoV-2基因组的哪些部分确实含有基因，研究人员采用了一种被称为比较基因组学的研究方法，即对相似病毒的基因组进行比较。SARS-CoV-2病毒属于一个称为沙贝病毒属（Sarbecovirus）的病毒亚属，其中大多数感染蝙蝠。研究人员对SARS-CoV-2、SARS-CoV（即引发2003年SARS疫情的病毒）以及42株蝙蝠沙贝病毒株进行了分析。
Kellis此前已开发出用于此类分析的计算技术，他的团队也曾利用这些技术比较人类基因组与其他哺乳动物的基因组进行比较。这些技术基于分析特定DNA或RNA碱基在物种间是否保守，并比较它们随时间推移的进化模式。
运用这些技术，研究人员在SARS-CoV-2基因组中确认了六个编码蛋白质的基因，此外还确认了所有冠状病毒中已确定的五个基因。他们还确定，编码名为ORF3a基因的区域同时也编码另一个基因，研究人员将其命名为ORF3c。该基因的RNA碱基与ORF3a重叠，但处于不同的阅读框中。这种基因内含基因的现象在大型基因组中较为罕见，但在许多病毒中很常见，因为这些病毒的基因组承受着保持紧凑的选择压力。这一新基因以及SARS-CoV-2的其他若干基因的作用目前尚不清楚。
研究人员还证实，此前被提出可能为基因的另外五个区域并不编码有功能的蛋白质，同时他们也排除了仍有更多保守的编码蛋白质基因有待发现的可能性。
“我们分析了整个基因组，并非常确信不存在其他保守的编码蛋白质基因，”该研究的第一作者、CSAIL研究科学家Irwin Jungreis说道。“需要开展实验研究来确定尚未被表征的基因的功能；通过确定哪些基因是真实存在的，我们可以让其他研究人员将注意力集中在这些基因上，而不必把时间花在那些甚至不会被翻译成蛋白质的东西上。”
研究人员还注意到，许多既往论文不仅使用了不正确的基因集，有时还使用了相互冲突的基因名称。为改善这一状况，他们汇集了SARS-CoV-2研究领域的相关力量，并在一篇单独的论文中提出了SARS-CoV-2基因命名建议。该论文数周前发表于《病毒学》（Virology）。
快速演化
在这项新研究中，研究人员还分析了自SARS-CoV-2首次被发现以来出现的1800多个突变。对于每个基因，他们比较了该基因过去的演化速度，以及自当前大流行开始以来的演化幅度。
他们发现，在大多数情况下，在当前大流行之前长期快速演化的基因仍在继续快速演化，而那些倾向于缓慢演化的基因则保持了这一趋势。然而，研究人员也发现了一些与这些模式不符的例外情况，Kellis表示，这可能有助于阐明该病毒在适应新的人类宿主过程中是如何演化的。
其中一个例子是，研究人员在包裹病毒遗传物质的核衣壳蛋白中发现了一个区域，其突变数量远超其历史演化模式所预期的水平。该蛋白区域也被归类为人类B细胞的靶点。因此，Kellis表示，该区域的突变可能有助于病毒逃避人类免疫系统。
“SARS-CoV-2整个基因组中演化最快的区域，恰恰位于这一核衣壳蛋白的正中央，”他说，“我们推测，那些在该区域没有发生突变的变体会被人类免疫系统识别并清除，而那些在该区域随机积累突变的变体，实际上更能逃避人类免疫系统，并得以持续在循环中存在。”
研究人员还分析了关注变异株中出现的突变，例如来自英格兰的B.1.1.7毒株、来自巴西的P.1毒株以及来自南非的B.1.351毒株。使这些变异株更具危险性的许多突变位于刺突蛋白中，并有助于病毒更快传播并逃避免疫系统。然而，每种变异株还携带其他突变。
“这些变异株中的每一种都有20多个其他突变，因此了解其中哪些可能产生作用、哪些不会产生作用非常重要，”Jungreis说，“因此，我们利用比较基因组学证据，根据这些突变是否位于保守位点，对其中可能重要的突变做出了初步推测。”
研究人员表示，这些数据可以帮助其他科学家将注意力集中在那些最有可能对病毒感染性产生重大影响的突变上。他们已将注释后的基因集及其突变分类结果提供在加州大学圣克鲁兹分校的基因组浏览器（UCSC Genome Browser）中，供希望使用这些数据的其他研究人员使用。
“现在，我们可以实际研究这些变异株的演化背景，并了解当前大流行在更广泛的历史中处于怎样的位置，”Kellis说，“对于具有大量突变的毒株，我们可以看出其中哪些突变可能是针对宿主的适应性变化，而哪些突变则可能并不值得特别关注。”
该研究由美国国家人类基因组研究所和美国国立卫生研究院资助。Flatiron研究所计算生物学中心的研究科学家Rachel Sealfon也是该论文的作者之一。
