再生疗法能逆转听力损失吗？

• 据研发方称，一种新候选药物可刺激内耳毛细胞生长，旨在逆转听力损失。

• 在 Frequency Therapeutics 的首项临床研究中，部分参与者的语音感知能力显著改善，其中一些疗效持续了近两年。

• 创始人认为，他们的方法比基因疗法更具优势。
  

我们大多数人都认识受听力损失影响的人，但可能并未充分认识到听力缺失会带来的艰难处境。听力损失可能导致孤立、沮丧，以及一种令人难以忍受的耳鸣。它还与痴呆症密切相关。

生物技术公司 Frequency Therapeutics 正在寻求逆转听力损失，采用的并非助听器或植入物，而是一种新型再生疗法。该公司利用小分子对祖细胞进行调控。祖细胞是内耳中由干细胞分化而来的细胞，可生成帮助我们听见声音的微小毛细胞。

毛细胞暴露于巨大噪声或某些化疗药物、抗生素等药物时会死亡。Frequency 的候选药物旨在通过注射入耳，在耳蜗内再生这些细胞。在临床试验中，该公司已通过语音感知测试（即理解语音和识别词语的能力）测得受试者听力有所改善。

“改善听力的首要目标，也是我们从患者那里听到的首要需求，就是提高语音感知能力，”Frequency 联合创始人兼首席科学官 Chris Loose（2007年博士毕业）说。

在 Frequency 的首项临床研究中，部分参与者在接受一次注射后，语音感知能力出现具有统计学显著性的改善，其中一些疗效持续了近两年。

截至目前，该公司已为 200 多名患者给药，并在三项独立临床研究中观察到语音感知能力获得具有临床意义的改善。另一项研究未能显示听力较安慰剂组有所改善，但该公司将这一结果归因于试验设计存在缺陷。

目前，Frequency 正在招募 124 人参加一项试验，预计明年年初将公布初步结果。

该公司的创始人包括 Loose、麻省理工学院学院教授 Robert Langer、首席执行官 David Lucchino（2006年工商管理硕士毕业）、高级副总裁 Will McLean（2014年博士毕业），以及哈佛-麻省理工健康科学与技术项目的附属教员 Jeff Karp。他们已经欣慰地看到，通过这些试验帮助人们改善了听力。他们也相信，自己正为解决这一问题作出重要贡献。该问题影响着美国 4,000 多万人，以及全球数亿人。

“听力是一种非常重要的感官；它让人们与社区相连，并培养身份认同感，”Karp 说。他同时也是布里格姆妇女医院的麻醉学教授。“我认为，恢复听力的潜力将对社会产生巨大影响。”

从实验室走向患者

2005年，Lucchino 是麻省理工学院斯隆管理学院的工商管理硕士学生，Loose 则是麻省理工学院化学工程专业的博士候选人。Langer 将这两位有志创业者介绍认识，他们随后开始合作，创办了后来成为 Semprus BioSciences 的项目。这家医疗器械公司曾赢得麻省理工学院 10 万美元创业大赛，之后以最高估值 8,000 万美元成交出售。

“麻省理工学院有很好的环境，吸引着来自不同背景、对新创企业感兴趣的人，因此我们能够迅速组建技能多元的团队，”Loose 说。

在为 Lucchino 和 Loose 牵线搭桥八年后，Langer 开始与 Karp 合作研究人体肠道内壁；肠道内壁几乎每天都会自我再生。

研究人员与麻省理工学院博士后 Xiaolei Yin 合作开展研究。Yin 现任 Frequency 的科学顾问。他们发现，调控肠道干细胞的同一种分子，也作用于一种与干细胞关系密切的衍生细胞，称为祖细胞。与干细胞一样，祖细胞能够分化为体内更专门化的细胞。

“每当我们取得进展，都会退后一步，思考如何把它做得更大，”Karp 说。“循序渐进很容易，但我们如何利用所学，带来巨大的改变？”

祖细胞存在于内耳中，在人类出生前的子宫内发育阶段生成毛细胞；但在出生前，它们就会进入休眠状态，此后再也不会分化为更专门化的细胞，例如耳蜗中的毛细胞。人出生时每个耳蜗约有 15,000 个毛细胞。这些细胞会随时间推移而死亡，且不会再生。

2012年，研究团队成功在实验室利用小分子将祖细胞转化为数千个毛细胞。Karp 说，以前从未有人生成过如此大量的毛细胞。他至今还记得探望家人时查看研究结果的情景；家人中包括戴助听器的父亲。

“我看着他们说：‘我觉得我们取得了突破，’”Karp 说。“那是我第一次、也是唯一一次用这个说法。”

这一进展足以让 Langer 再次牵线搭桥，邀请 Loose 和 Lucchino 加入，共同创办 Frequency Therapeutics。

创始人认为，他们的方法——将小分子注入内耳，使祖细胞转化为更专门化的细胞——比基因疗法更具优势。基因疗法可能需要提取患者细胞，在实验室中进行调控，然后再将其送至正确部位。

“你身体各处的组织都含有祖细胞，因此我们看到了广泛的应用可能，”Loose 说。“我们相信，这是再生医学的未来。”

推动再生医学发展

Frequency 的创始人非常欣喜地看到，他们的实验室研究成果逐渐发展为具有重要影响力、进入临床试验阶段的候选药物。

“试验中的一些人有 30 年听不见声音，第一次能够走进拥挤的餐厅，听见孩子们在说什么，”Langer 说。“这对他们意义重大。显然还有很多工作要做，但仅仅能够帮助一小群人，就让我觉得非常了不起。”

Karp 认为，Frequency 的工作将提升研究人员操控祖细胞的能力，并在未来催生新的治疗方法。

“如果十年或十五年后，凭借投入这一领域的资源和正在开展的卓越科学研究，我们能够做到类似 LASIK 激光视力矫正手术的程度——进出手术室只需一两个小时，就能完全恢复视力——我不会感到意外，”Karp 说。“我认为，听力损失也会有同样的进展。”

该公司还在开发一种治疗多发性硬化症（MS）的药物。这种疾病会导致免疫系统攻击大脑和中枢神经系统中的髓鞘。祖细胞本来就能分化为大脑中生成髓鞘的细胞，但速度不够快，无法弥补 MS 患者遭受的髓鞘损失。大多数 MS 疗法侧重于抑制免疫系统，而非生成髓鞘。

该候选药物的早期版本在小鼠研究中显示，髓鞘显著增加。该公司预计明年向美国食品药品监督管理局（FDA）提交针对 MS 的新药临床试验申请。

“我们构思这个项目时，就希望它成为一个适用于多种组织的平台。现在我们正着手开展髓鞘再生研究；在我看来，通过小分子控制局部生物学所能实现的一切，这只是冰山一角，”Karp 说。

目前，Karp 已对 Frequency 的进展感到非常振奋。上一次他在 Frequency 办公室时，一位分享自己听力损失经历的演讲者让他切身感受到这项工作的意义。

“你总是希望自己的工作能产生影响，但有时需要很长时间才能实现，”Karp 说。“能与团队合作推动这项工作向前发展，是一次不可思议的经历。试验中已经有人听力显著改善，生活也因此改变。这影响着他们与家人和朋友的互动。能参与其中，真是太好了。”