发表于《自然·微生物学》的一项研究已在人类肠道中鉴定出54,118种病毒。
其中，92%此前未为科学界所知，但大多数病毒无法攻击人体细胞。
肠道中以细菌为食、属于健康消化系统一部分的病毒被称为噬菌体，简称“phages”。
噬菌体疗法是一个早于抗生素的古老概念，即利用病毒选择性地攻击细菌性病原体，以治疗感染。
但正如我们与来自美国加州联合基因组研究所和斯坦福大学的同事所发现的那样，这些病毒绝大多数是噬菌体，简称“phages”。这些病毒以细菌为“食”，无法攻击人体细胞。
提到病毒，我们大多数人想到的是会感染细胞、引发腮腺炎、麻疹或近来的COVID-19等疾病的生物体。然而，我们体内——主要在肠道中——存在着数量庞大的此类微观寄生生物，它们以栖息于此的微生物为攻击目标。
人人都会排便（但并非所有粪便都相同）
近来，人们对人体肠道微生物组颇为关注，它是指栖息于我们肠道内的微生物群落。
这些微生物除了帮助我们消化食物外，还具有许多其他重要作用。它们能保护我们抵御致病细菌，调节我们的心理健康，在儿童时期促进免疫系统发育，并在成年后持续参与免疫调节。
可以说，人体肠道如今已是地球上研究最为深入的微生物生态系统。然而，超过70%栖息于其中的微生物物种尚未能在实验室中培养。
我们之所以得知这一点，是因为可以通过一种名为宏基因组学的方法获取肠道微生物组的遗传蓝图。这是一项强大的技术，即直接从某一环境中提取DNA并进行随机测序，从而让我们得以一窥其中存在的物种及其可能的功能。
宏基因组研究表明，要对人体肠道中的所有微生物物种进行编目和分离，我们仍有很长的路要走，而在病毒方面，任务更加艰巨。
11,810份粪便样本
在我们的新研究中，我们与同事通过计算方法，从取自24个不同国家人群的11,810份公开可获取的粪便宏基因组中挖掘出病毒序列。我们希望借此了解病毒在人体肠道中定居的程度。
这项工作形成了肠道宏基因组病毒目录，这是迄今规模最大的此类资源。该目录包含189,680个病毒基因组，代表逾50,000个不同的病毒物种。
令人惊讶（但或许在意料之中）的是，这些病毒物种中逾90%为科学界新发现。它们共同编码逾450,000种不同的蛋白质——这是一个巨大的功能潜力库，既可能对其微生物宿主有益或有害，进而也会影响人类宿主。
我们还深入研究了不同病毒的亚种，发现其中一些在所调查的24个国家中呈现出显著的地理分布规律。
例如，近期才被描述、且尚不为人所充分了解的crAssphage的一个亚种在亚洲普遍存在，但在欧洲和北美的样本中则罕见或不存在。这可能是由于该病毒在特定人群中出现了局部扩张。
在我们的分子实地考察中，最常见的功能之一是多样性生成逆转录元件（DGRs）。这类遗传元件可使特定靶基因发生突变，从而产生可能对宿主有益的变异。就病毒中的DGRs而言，这可能有助于其与细菌宿主之间持续的进化军备竞赛。
耐人寻味的是，我们发现，最常见的病毒编码蛋白中有三分之一功能未知，其中包括逾11,000个与“β-内酰胺酶”有远缘关系的基因，而β-内酰胺酶能使细菌对青霉素等抗生素产生耐药性。
将肠道病毒与其微生物宿主相联系
在确定噬菌体之后，我们的下一项任务是将其与微生物宿主联系起来。CRISPR（成簇规律间隔短回文重复序列）以其在基因编辑中的众多应用而广为人知，它们是细菌的免疫系统，能够“记住”过去的病毒感染，并防止其再次发生。
其机制是将入侵病毒的片段复制并存储到自身基因组中，之后便可利用这些片段，在未来再次遭遇时特异性地靶向并摧毁该病毒。
我们利用这份既往攻击的记录，将许多病毒序列与肠道生态系统中的宿主相联系。不出所料，丰度较高的病毒物种与肠道中丰度较高的细菌物种相关联，这些细菌主要属于厚壁菌门和拟杆菌门。
那么，我们能如何利用这些新信息呢？肠道病毒及其宿主名录的一个颇具前景的应用方向是噬菌体疗法。噬菌体疗法是一个早于抗生素的古老概念，即利用病毒选择性地攻击细菌性病原体，以治疗感染。
关于讨论，有人提出可通过饮食干预、益生菌、益生元，甚至“粪便移植”（粪便微生物群移植），对人体肠道微生物组进行潜在的定制化调整，以改善个体健康。
噬菌体疗法或可为这一目标提供有益补充，使微生物组调控精确到物种乃至亚种层面。例如，细菌性病原体艰难梭菌（简称Cdiff）是医院获得性腹泻的主要病因，可通过噬菌体进行specifically靶向治疗。
借助噬菌体疗法，或许可以实现对肠道中非致病性细菌群落更为精细的调控。完整的肠道病毒汇编是实现此类应用目标的有益第一步。
不过，值得注意的是，根据我们的数据推算，我们目前仅研究了肠道病毒多样性的一小部分。因此，我们仍有很长的路要走。
