露丝·伊扎基博士讲述了她对病毒可能是阿尔茨海默病成因之一的研究历程。
她解释说，病毒在痴呆症中可能扮演的角色难以评估，因为这一问题横跨两个不同的领域：病毒学和阿尔茨海默病。
伊扎基认为，感染可能会使大脑中潜伏的HSV1（即唇疱疹病毒）重新激活，并且疫苗可能降低由此带来的阿尔茨海默病发病风险。
她的团队最新研究结果表明，冲击性脑损伤也可能引起HSV1重新激活，因此该病毒或许在大脑应对各类损伤的过程中起关键作用。
本文是“洞察·未知的大脑”系列的一部分。关于阿尔茨海默病的成因，存在许多相互竞争的理论。在此，露丝·伊扎基回顾了自己致力于其中一个较具争议的研究方向的职业生涯。
大约七八岁时，我就宣称自己想成为一名科学家。多年后父母告诉我这件事，而那时的我大概并不清楚“科学家”一词的含义。在我的想象中，它或许与做出举世瞩目、即刻就被全世界认可和称赞的重大发现联系在一起。不久之后，我如饥似渴地读了《居里夫人》，这是伊芙·居里所著的一本书，讲述了她的母亲玛丽·居里如何克服贫困，以及在19世纪末和20世纪初女性所面临的诸多挑战中，最终成为一名诺贝尔奖获得者科学家的故事。玛丽·居里成为我未来的指路明灯，在父母的支持与无私付出下，我最终也成为了一名科学家。
多年以后，我发现自己同样面临着看似难以逾越的困境，情形与居里当年相似，只是处境截然不同。自26岁完成博士学位以来，我一直是一名独立研究人员。随后，我在剑桥大学某系开展的关于染色质（一种由DNA和蛋白质构成的复合物）的研究进展顺利。之后，经过八年时间，我与丈夫搬到了曼彻斯特。我在那里的研究所工作了12年，而研究所负责人却决定终止我的合同，使我失去了工作，也失去了实验室。
此后的几十年里，我关于病毒可能是阿尔茨海默病成因之一的研究遭到了诸多敌视，而且我几乎所有的基金申请都被拒绝。这种敌意持续了25年，直到最近才有所缓解，这得益于日益增多的证据。
我和我那个规模很小的研究小组，只能依靠一些思想较为开明的慈善机构和对新思路感兴趣的公司提供的少量小额资助勉强维持。有一次，我甚至把原本为我参加会议演讲而提供的赴美商务舱机票，换成了经济舱，以便将节省下的数千美元用于实验室。
然而，经过多年的挣扎，这一研究方向终于看到了希望。一项抗病毒试验，针对阿尔茨海默病，是此类试验中的首例，目前正在哥伦比亚大学进行。这项研究建立在我的团队多年工作的基础之上。与此同时，我们的最新研究正在探究传染性疾病增加阿尔茨海默病风险的方式。
痴呆症走进家门
事业和学术上的挑战，总能借助一个支持性的网络——家庭——得以平衡。我一直很幸运，拥有这样的家庭。在这些年里，我的丈夫沙乌尔·伊扎基（一位已退休的学者，曾从事核酸生物化学研究）一直支持我应对种种困难，从未有一次建议我转向更安全、更传统、不易引起争议的课题。他对我的每一次成功都发自内心地感到欣喜，我将永远铭记我们在剑桥的那些年里，我获得贝特纪念奖学金（医学研究方向）以及之后的纽纳姆学院研究员资助时，我们共同庆祝的日子。
遗憾的是，他于2022年4月离世。在此之前，他饱受血管性痴呆（一种不同于阿尔茨海默病、但症状多有相似之处的痴呆）折磨约十年，最后阶段又因股骨骨折而丧失行动能力。最后的四年左右尤其难熬，他越来越清楚地意识到自己的记忆正在衰退。在这种情况下，人们常用“脑雾”一词来形容，但对我而言，它更像是一层薄雾，他隔着雾极其模糊地看见或感知到自己想要回忆的东西；他在无法抓住、留住、进而说出这些转瞬即逝的念头时所感到的挫败——或许还有绝望——令人心痛。
我经常带他去听一些讲座，主题包括气候、移民、历史和老龄化等，希望以此让他的头脑保持活跃。他似乎能理解其中的许多内容，但讲座结束后，他却完全无法就此展开讨论，因为他的记忆力和语言能力正在不可逆转地衰退。我们之间的任何形式的交流都在逐渐变得不可能。他曾经是与我分享思想与希望的人，我们也曾同样向对方敞开心扉，而如今这一切变得尤为悲伤和令人不安，因为我们曾有许多共同的兴趣。最终，我不得不接受一个现实：我已经“失去”了他。这是一种丧失——失去了作为一个人的他，失去了他的心智，而他的身体依然存在；他仍然活着，却并非真正地生活。
痴呆症的另一个常见特征——情绪的突然变化——在这些年里也影响了他。他原本是一个总体温和、有礼貌的人。然而，有时当疾病压倒了他的天性时，他会毫无明显缘由地突然变得暴怒。问题的一部分在于，他的方位感逐渐减退，常常在傍晚时分，他会确信我们即将离开，要回到曼彻斯特的“家”去，而我们早在2013年就已离开那里。他会反复而焦急地询问，我们何时必须出发去赶火车。即使是那些他原本特别感兴趣的历史题材电视节目，也必须事先审看，因为他会完全沉浸其中而失去自我。因此，有一次他看完一部讲述例如战争恐怖的节目后，竟以为自己真的生活在那个可怕的世界里。
当然，有许多家庭正在经历我家所经历的一切，而且未来还会有更多这样的家庭。这一事实，正是我尽管面临种种困难仍坚持研究的主要动力之一。
早期的挑战
在过去五年中，支持病毒在阿尔茨海默病中起作用这一观点的研究大幅增加。尽管如此，人们对这一概念仍存在诸多反对，而该领域的许多人依然对此置之不理。
人们常常问我，为什么会遭遇如此强烈的敌视。一种较为宽厚的解释是，病毒在痴呆症中可能扮演的角色很难被他人评估，因为这一问题横跨两个截然不同的领域：病毒学和阿尔茨海默病。此外，许多人难以理解“人可能感染病毒却不受影响”这一概念（即无症状感染，即病毒存在于大脑中却不引起症状），因此他们会不予采信相关数据。无论如何，我始终强调，导致阿尔茨海默病的可能因素有很多，病毒的作用只是其中之一。
我对这一特定领域的兴趣，始于1978年，其起因颇为不利：当时上文提及的研究所负责人终止了我的工作合同。他给出的理由是，我关于染色质的研究，以及致癌物对染色质影响的研究，“过于个人主义”。我认为这是一种极其拙劣的批评，因为我一直被公认为是一名具有创新精神的研究者，而创新无疑是优秀研究的关键。资助机构曾为我提供了格拉斯哥的一个职位，但那就意味着要将丈夫和孩子留在曼彻斯特。
幸运的是，我很快就在一位医学病毒学家朋友理查德·萨顿的实验室里获得了一个容身之处。萨顿是一位古怪而富有开拓精神的人。他执着且机敏，而这种特质颇为迷人。正是萨顿首先向我提出了病毒可能参与阿尔茨海默病的设想。
唇疱疹病毒，即单纯疱疹病毒1型（HSV1）在阿尔茨海默病中起作用的观点，最早由美国神经病理学家梅尔文·鲍尔于1984年提出。但他并未以切实可行的方式推进这一设想。萨顿和我进行了或许是首个令人信服的实验，试图在人类大脑中寻找HSV1的DNA。我们曾预测，在免疫功能受抑制的患者大脑中可能更容易检测到它，因为缺乏足够的免疫系统加以控制，病毒将能够大量繁殖。我们确实发现了它，并发表了我们的研究结果（发表于1986年）。
核心概念
HSV1主要通过口对口接触传播，引起口唇疱疹（唇疱疹）。据估计，全球50岁以下人群中约有37亿人（67%）感染了HSV1。大多数感染无症状。
多年来，我们为HSV1在阿尔茨海默病中的关键作用所收集的支持性数据，促使我提出一个核心概念：HSV1是阿尔茨海默病的主要成因之一；在许多人中，该病毒可能在中年时期进入大脑，并以潜伏（休眠）形式持续存在于其中，但它常因压力事件、头部损伤、免疫抑制和感染而被激活。这些“重新激活”会导致HSV1的活跃感染和炎症（并因此对大脑造成损害），并在多年间不断累积。累积的损伤最终导致疾病的发生。
具体而言，HSV1可能发挥作用的观点，是基于三个主要理由而提出的。在罕见但极其严重的急性疾病单纯疱疹性脑炎（HSE，由HSV1引起）中，病毒在大脑中造成损伤的部位，恰恰与阿尔茨海默病患者大脑中发现的主要损伤部位相吻合。
将HSV1列为嫌疑病原体的其他理由是，它极为常见，影响至少80%的人口（在几十年前，这一比例可能更高，约为90%），并且能够在体内潜伏多年。
这些特征符合阿尔茨海默病的两项主要特点：它极为常见，而且几乎总是要等到老年才会发作。此外，其他某些传染性病原体也可能参与其中，可能是单独作用，也可能是共同作用，但迄今为止，对它们的研究远不如对HSV1的研究充分。
实验室工作
我获得了一个更具长期前景的研究机会，地点是曼彻斯特大学科学与技术学院的一个系。该系主任约翰·克朗利·狄隆是一位性格极为鲜明的人物，是一位享乐主义者，热爱艺术，充满新奇的想法和热烈的热情。他鼓励我组建一个研究小组（尽管规模极小），最终我们开始了关于HSV1与阿尔茨海默病的研究。
人们早已知道，一旦人被HSV1感染，该病毒会以潜伏状态终身驻留于外周神经系统（PNS）中——即神经系统中不包括大脑和脊髓的那一部分。它处于休眠状态，直到受到压力等事件的激活。1989年，我们决定使用聚合酶链式反应（即PCR）技术，在大脑中寻找HSV1。我们使用PCR技术，检测取自阿尔茨海默病患者尸检标本中的DNA。
这是PCR技术首次被用于此目的，当时它还是一项新技术。PCR的原理是通过化学方法扩增目标DNA中的特定序列来进行检测，因此其灵敏度远高于此前几项寻找大脑中HSV1 DNA的研究所用的方法。然而，这种方法容易受到污染，并可能产生虚假数据。这意味着我那位可怜的博士生戈登·杰米森花费了许多令人沮丧的数月时间，试图让该方法得以令人满意地运行。因此，当我们检测到，明确地在大脑中检测到了该病毒的DNA，时间是1991年时，我们欣喜若狂。
这是首个在人类大脑中被检测到的微生物（在对照样本中，即在无疾病状态下）。然而，我们对于为何该病毒会在很大比例的大脑中存在感到困惑——无论是对照大脑标本（未被诊断为阿尔茨海默病的人），还是死于该病的患者大脑。这种患病率上的近乎相等，并不能如部分学界人士所主张的那样，削弱HSV1在阿尔茨海默病中的作用。事实上，许多对照大脑确实感染了HSV1，只是没有症状。
因此，人可能感染病毒却没有症状，这表明单纯感染并不足以引发疾病。一个非常相关的例子是唇疱疹，它只困扰一部分感染HSV1的人（比例在20%至40%之间）。其余60%至80%的人则没有症状。显然，还有另一个因素决定了病毒所造成的损伤程度。
其他支持性因素
这是我们在1997年发现的：病毒在携带某一特定遗传因素的人的大脑中，会带来阿尔茨海默病的高风险。我们对这一发现感到极为兴奋，同时也担心该领域一些人可能会做出负面反应，正如此前我们在老年人大脑中发现HSV1 DNA时所发生的情况那样。
因此，当我提议检测唇疱疹患者（通过采集少量血液样本）以确定他们携带该特定遗传因素的哪一变体时，我们更加兴奋地发现，其变体与阿尔茨海默病的变体相同。换言之，同一种遗传因素的变体，既会在中枢神经系统中带来损伤风险，也会在外周神经系统中带来损伤风险。
当然，问题随之而来：病毒在大脑中究竟在做什么（如果它确实在做什么）？它是仅仅作为“乘客”寄居在那里，几乎无所作为，还是会造成损伤？
我们对此展开了调查，方法是检测脑脊液（包绕大脑的液体）中针对该病毒的抗体。我们在大多数脑脊液样本中检测到了这些抗体，并且在阿尔茨海默病患者和年龄匹配的对照组中都一致存在。这表明，该病毒确实不仅仅是一个被动的“同行者”。
随后，我们决定探究HSV1感染与阿尔茨海默病之间是否存在直接联系。我们怀着犹豫不决的心情，如同探险家进入一片新大陆一般，用HSV1感染人脑细胞，然后用针对阿尔茨海默病患者大脑中特异性异常蛋白的抗体对这些细胞进行染色——淀粉样蛋白和tau蛋白。
令我们惊讶并感到欣喜的是，我们观察到两类蛋白质都发生了聚集。此外，我们还在受感染的小鼠大脑中发现了淀粉样蛋白沉积。然而，要将这些结果发表出来，却是一项西西弗斯式的艰巨任务，期刊审稿人的意见往往充满怀疑。
随后，我们采用了一种非常复杂的技术（原位PCR），结果显示，在脑组织切片中，绝大部分病毒DNA都非常特异地位于淀粉样斑块之内。这提示淀粉样蛋白可能起到了将病毒“囚禁”的作用，从而使其失去活性。所有这些工作都为HSV1在阿尔茨海默病中起主要作用提供了有力支持，此后，这一研究在其他实验室的工作中得到了大量拓展。
我们还发现了抗疱疹治疗具有保护作用，因为它大幅降低了我们在测试的细胞培养物中的损伤水平。这进一步支持了病毒在该疾病中的作用，并指出了一种潜在的治疗方法。
遭到排斥的异端者
然而，在许多研究人员看来，病毒参与阿尔茨海默病的发生仍被视为异端邪说，因此我们的论文被一家又一家期刊拒之门外。
对学者而言，在顶级期刊上发表研究成果，往往关系到能否保住工作以及职业能否得到晋升，因为这与大学的声誉相关（涉及大学排名、所谓的研究质量以及绩效管理）。
同样，在这25年间，我们几乎所有的资助申请也都被拒绝了，这一点更为严重，因为没有资金，实验室里的人员便无法获得报酬，也无法购买材料。我十分幸运，先后有三位博士后研究员——林婉如、柯蒂斯·多布森，尤其是马修·沃兹尼亚克——他们极为敬业，即便身处反复的短期合同（有时不足12个月）之中，仍愿意继续工作。
因此，我的大部分时间都用于撰写研究计划书和填写申请表格，其间穿插着撰写论文、投稿，一旦被拒，便再投另一家期刊。我不得不承受嘲讽和充满敌意的抨击，而这些批评既没有任何实质性的科学论证，也来自审稿人。一个典型的例子是：“这项资助本质上围绕着一个信念问题：病毒在阿尔茨海默病中是否重要？依我看，它们并不重要。”
每一次被拒都让我觉得世界末日来临。每当打开资助机构寄来的信封或邮件，扫视其中的文字，心中都充满期待，希望看到“我很高兴地通知您……”这几个字，然而，我常常看到的却是“我很遗憾地通知您”。我会躲起来，满怀绝望地流泪，与此同时，我大脑的一部分却在质疑，这项工作是否真的毫无意义，这些想法是否只是荒诞的幻想。
在会议上，该领域的一些知名人士常常对我避而远之。我的海报展示也是如此（海报是演讲的一种替代形式，而我很少有机会获得演讲的机会）。不过令人欣慰的是，我发现年轻人对这项研究感兴趣，也感到振奋。
后来，我得到了一位同事的慷慨帮助，雅努什·库利科夫斯基。库利科夫斯基也是一位古怪的人，过着颠倒的生活：夜间工作，白天睡觉，或是以向同事抛出挑衅性言论为乐。尽管他的研究领域是完全不同的视觉研究，他却对我们的研究非常感兴趣。
我当然意识到，许多其他人也曾遭遇资助申请被拒的情况，我也明白，对于那些刚刚踏入职业生涯的人来说，这种打击尤其令人心碎，因为它通常意味着他们成为科学家的所有希望和梦想就此终结。我还意识到，我非常幸运，能够从事如此令人全神贯注的工作——这是一个持续不断、极具吸引力的谜题与挑战——而且我拥有一个充满爱的家庭。
然而，每当一次申请被拒，我都会因担心工作就此终止而感到无比恐惧。当我获得一项资助——任何一项资助——时，我都会欢欣鼓舞：世界仿佛都在闪闪发光。我为这笔资金感到无比快乐和振奋，同时也为该领域的一些人支持，或至少愿意考虑HSV1可能发挥的作用而欣喜不已。我感到备受鼓舞，觉得自己得到了认可，准备好迎接工作中或来自同行科学家的任何挑战，并充满了关于新研究方法的想法。
在后期，有许多人强烈支持我们的核心概念。但他们与持反对意见的人之间存在着巨大的鸿沟。时至今日，这种敌意依然存在。2019年，一位同事向美国某资助机构提交了一项关于阿尔茨海默病抗病毒药物的临床试验申请，结果被拒绝。由于该申请以我实验室的研究为基础，我曾作为顾问参与其中，尽管我并非申请人。
一位审稿人表示：“该申请与人类疱疹病毒（HHV）感染可能在阿尔茨海默病发病机制中发挥作用的观点只有间接关联……证据薄弱，支持数据也薄弱。”第二位审稿人宣称：“这一方法的新颖性似乎相当欠缺。认为由（未知）因素与‘免疫系统衰退’同时引发潜伏微生物激活，是阿尔茨海默病成因的观点，看起来就像是在空谈”：或许富有诗意，但绝非出色的科学论辩。事实上，此前所有负面评论都没有得到任何科学论证的支持，尽管一位资深政府官员曾公开断言HSV1与阿尔茨海默病的研究已被驳倒（但当受到质疑时，他无法引用任何相关文章）。
大多数研究人员承认，对于新颖、出人意料且具有挑战性的想法，应当保持谨慎。但是，这些想法不应在未经任何审慎考虑的情况下遭到摒弃。这种敌意的另一个主要原因或许在于，该领域许多人已将淀粉样蛋白作为成因研究了数十年，因此在得知它可能并非直接病因（罕见家族性病例除外）时，他们难免感到苦恼。尽管我们一再强调，许多因素都与阿尔茨海默病相关，而淀粉样蛋白显然是其中一个重要特征，但情况依然如此。
令人振奋的进展
不过，正如哥伦比亚大学的研究所示，人们对阿尔茨海默病与HSV1这一课题的态度正在缓慢但稳定地改善。当然，为了患者及其照护者，我对此非常高兴。而且我必须承认，对HSV1研究工作的认可让我个人感到欣慰，因为与大多数人一样，我很高兴得知自己的工作取得了一些成果。
我感到欣慰的是，我和其他人正在开展的研究，如今正朝着更加令人振奋的方向推进，其中包括使用一种三维生物工程人脑模型，该模型在感染HSV1后，会表现出许多类似阿尔茨海默病的特征。
我们目前正在研究传染性疾病的影响以及疫苗接种可能发挥的作用。这延续了我发表过的一项解释，该解释由我当时的资深博士后同事柯蒂斯·多布森与我共同提出，用以说明这一发现，即某些疫苗降低了阿尔茨海默病的风险。我们提出，感染可能使大脑中潜伏的HSV1重新激活，而疫苗则可能通过减少此类传染性疾病的发生，从而降低由此带来的阿尔茨海默病风险。
例如，就带状疱疹而言，它由另一种疱疹病毒——水痘-带状疱疹病毒（VZV）引起——一项最新研究我与曼彻斯特大学流行病学家共同开展的研究表明，针对该病的疫苗接种可能有助于预防阿尔茨海默病的发生。随后的两项研究也得出了相同的结果。然而，要阐明某些类型的疫苗似乎能降低阿尔茨海默病风险这一发现，还需要开展大量的进一步工作。
我与塔夫茨大学的研究人员随后决定探究水痘-带状疱疹病毒（也会引起水痘）是否与单纯疱疹病毒1型一样，在导致大脑损伤并进而引发阿尔茨海默病的过程中发挥作用。
我们的研究结果表明，水痘-带状疱疹病毒感染细胞并不会导致大脑中形成阿尔茨海默病的主要特征性病变。然而，水痘-带状疱疹病毒感染确实会引发某些其他类阿尔茨海默病的特征，包括炎症加剧。更重要的是，在大脑模型中，水痘-带状疱疹病毒可使潜伏的单纯疱疹病毒1型感染重新激活，并随之出现类阿尔茨海默病的特征。这与我们提出的观点一致，即感染会使大脑中潜伏的单纯疱疹病毒1型重新激活。
近期证据表明，另一种疱疹病毒——EB病毒，是另一种脑部疾病（多发性硬化症）的病因，这进一步增强了病毒在某些其他类似疾病中发挥作用的可能性。
我们现计划探究其他感染是否会导致单纯疱疹病毒1型从潜伏状态中重新激活。如果确实如此，那么显而易见的推论是：应通过疫苗接种以及改善卫生标准和生活条件来限制感染——这在发展中国家尤为迫切——从而减少微生物传播。
此外，我们现已取得一些令人振奋的初步发现，提示脑部冲击伤（例如脑震荡）可导致单纯疱疹病毒1型重新激活。这与感染是截然不同的损伤类型，结果表明，该病毒可能在大脑应对各类损伤的过程中发挥关键作用。
这是一个令人振奋的研究领域，我希望有才华的年轻科学家能够投身其中。没有人说过成为科学家很容易，但在家人、朋友和思想开放的同侪的正确鼓励下，人们能够克服的挑战之大，令人惊叹。
