一个新框架有助于预测抗生素耐药性将如何演变。
研究人员希望它有助于优化给予患者的抗生素的选择、用药时机、剂量和顺序。
研究人员希望这反过来有助于应对耐抗生素病原体的风险。
科学家提出了一个建模框架，可以预测抗生素耐药性将如何随不同的药物组合而演变。
该研究有助于医生优化用于治疗常见感染的抗生素的选择、用药时机、剂量和顺序，从而有助于遏制日益严重的威胁，即抗生素耐药性对现代医学构成的威胁。
“药物组合是减缓耐药性的一种特别有前景的方法，但联合疗法对进化的影响仍难以预测，尤其是在临床环境中，”葡萄牙里斯本大学的研究员、《eLife》论文的第一作者Erida Gjini说道eLife。
“抗生素之间的相互作用可以加速、减缓，甚至逆转耐药性的演变，并且对一种药物的耐药性也可能影响对另一种药物的耐药性。这些相互作用涉及基因、相互竞争的进化路径以及外部压力因素，使其成为一个难以厘清的复杂情形。”
在他们的研究中，Gjini与密歇根大学生物物理学家Kevin Wood试图使问题变得简单。他们选取了微生物适应度的一项基本测量指标——即其生长速率，通过随时间变化的简单生长曲线进行测量——并将其与对两种理论药物的耐药性联系起来。在该模型中，他们假设耐药突变体对高浓度药物的反应，与药物敏感细胞对低浓度药物的反应完全相同。
这一重新标度假设意味着，突变体的生长行为可以从祖代（敏感）细胞的行为推断出来，只需测量它们在一系列浓度范围内的生长情况即可。随后，该团队将这一假设与一个著名的统计关系——即价格方程（Price equation）——联系起来，以定量解释药物相互作用和交叉耐药性如何影响种群演化耐药性的方式，以及种群如何适应药物组合。
这一重新标度模型表明，耐药性状的选择由药物相互作用和交叉耐药性共同决定（即细胞对其中一种药物产生耐药性，同时对第二种药物也同时产生耐药性）。模型中两种药物的混合，根据药物之间的相互作用方式，会导致明显不同的生长轨迹和生长适应速率。
例如，生长适应可以通过相互削弱的药物（即以“拮抗”方式相互作用的药物）而减缓，但如果对一种药物的耐药性与对另一种药物的耐药性高度相关，这种效果可能会被削弱，甚至逆转。该模型的预测有助于解释过去实验中观察到的反直觉现象，例如当临床上常用的两种抗生素——替加环素和环丙沙星——同时作用于机会性病原体粪肠球菌（E. faecalis）时所出现的进化减缓现象。
在建立基本模型之后，该团队进一步加入了突变对耐药性影响的因素。他们考察了两种不同的突变累积路径。在第一种路径中，祖代遗传物质与所有可能的突变组合之间存在均匀的路径。在第二种路径中，他们假设突变必须按照特定顺序出现。他们使用了两种药物的理论组合，其中一种剂量高于另一种，并发现顺序路径导致生长适应速度变慢，这反映了种群先进化至第一个最适突变体，然后才进一步适应的过程。
除了能够将突变纳入模型之外，他们还检验了能否预测不同抗生素治疗时机和顺序的影响。他们基于替加环素和环丙沙星的不同剂量组合，研究了两种顺序方案，即方案A和方案B。他们发现，正如预期的那样，治疗期间两种药物的耐药水平以及生长速率均有所上升。但这种上升的动态变化取决于每种治疗的相对持续时间以及治疗的总时长。
“我们构建了一个模型，该模型纳入了药物相互作用和交叉耐药性，用以预测微生物随时间的适应方式，并且这种适应可以通过实验进行测量，”生物物理学与物理学副教授Wood说道。
“与基于经典遗传学的药物耐药性研究方法相比，我们采用了简单的标度假设——这是物理学中常用的方法——从而显著降低了问题的复杂性。该方法有助于我们厘清多种相互竞争的进化效应，并可能最终为优化随时间变化的多药联合治疗提供一个框架。”
该研究工作获得了以下机构的资助：Fundação Luso-Americana para o Desenvolvimento（FLAD）、Instituto Gulbenkian de Ciência（资助Gjini）、美国国立卫生研究院（资助Wood）以及美国国家科学基金会（同样资助Wood）。
来源：密歇根大学
