当今很大一部分药物源自天然产物。
由于细菌难以在实验室中培养，挖掘其药用潜力可能存在困难。
然而，一项最新研究中，研究人员利用基于计算机的基因组分析发现，细菌可能成为未来医学极具价值的活性成分来源。
细菌作为活性成分来源前景广阔。苏黎世联邦理工学院的研究人员借助基于计算机的基因组分析，发现了一类新的天然产物，未来或可用作抗生素。
动物、植物、真菌和细菌——每一种生物都携带一整套化学化合物，使其能够与环境互动、吸引伴侣或抵御敌人。细菌是地球上最古老的生命形式之一，经过数百万年的进化积累，含有大量复杂的化学结构。
这些代谢产物中有许多已被证明作为人类药物的活性成分极为有效。事实上，目前获批的药物中约三分之一源自天然产物，其中包括大多数抗生素。
然而，解开细菌的化学奥秘并非易事。问题在于，许多类型的细菌即便并非完全不可能，也很难在实验室中培养。而且，它们往往只有与其他生物共同作用时，才会产生对医学有价值的天然产物。
生物信息学和现代DNA测序方法的应用，可以显著加快寻找新活性成分的进程。借助这一方法，由苏黎世联邦理工学院微生物相互作用教授约恩·皮尔（Jörn Piel）领导的研究团队，发现了一种肽类天然产物的新合成途径，该途径似乎在细菌中广泛存在。他们的研究结果近期发表于《美国国家科学院院刊（PNAScall_made）。
世界经济论坛如何推动数据驱动的医疗保健落地？
缩小选择范围
研究人员通过梳理海量的细菌基因组数字库找到了目标。他们首先搜寻肽——小型蛋白质分子——的遗传蓝图，随后寻找能够修饰这些肽的酶的蓝图。这些酶修饰过程会在细菌中生成复杂的天然产物，其中许多产物具有特殊活性或更高的稳定性。
由于肽的蓝图具有特征性模式，研究人员得以借助搜索算法找到它们。这些肽类天然产物的蓝图以紧凑形式存储于基因组中，而紧挨着这一肽基因的，正是酶的基因。
“这些酶的作用方式截然不同，这意味着肽类天然产物极有潜力带来新的活性成分。”该研究的主要作者之一弗洛里安·许布里希（Florian Hubrich）解释道。
从蓝图到天然产物
基因组分析表明，酶是发现一整类新型天然产物的关键。研究人员将相似的候选物按不同酶类型的蓝图分类归组。在此过程中，他们发现在其中最大的一组里，酶的功能仍然未知。
针对该组中的三种潜在天然产物，研究人员随后进行了实验室测试以验证计算机预测。为此，他们将相关基因导入实验室细菌，并分析微生物实际产生了哪些物质。结果发现，这一新型天然产物类别的成员是带有脂肪酸附属结构的环状肽分子。
某些脂肽——即与脂肪酸相连的肽——已知是活性成分。例如，抗生素达托霉素的结构与之非常相似。然而，生产该药物所需的生物技术工艺仍然十分复杂。
这是因为，产生该抗生素的细菌还会生成多种天然产物变体，每种变体所含脂肪酸的长度各不相同。其中仅有一种变体被用作药物，而该药物随后必须通过复杂工艺从细菌细胞中纯化出来。皮尔认为，这正是这一新型天然产物类别最大的优势所在。
新的抗生素候选物仍待测试
达托霉素及其他脂肽在其原生生物体内，由专门负责此事的巨型酶从氨基酸组装而成。这些巨型酶不易用于基因工程。相比之下，新型肽类天然产物更易于生产——可通过基于基因改造细菌的工艺实现。此外，该方法还可用于生成新的天然产物变体。
研究人员只需几个步骤，即可修改这些天然产物的蓝图，从而制造“定制化”的活性成分。例如，肽主链中的氨基酸序列可通过相应基因的突变加以改变。此外，这种宏观层面的基因组分析还发现了大量新的酶候选物，它们可以模块化方式与肽基因组合。
“制药公司开发新抗生素的经济动力通常很小。我们研究人员至少可以迈出第一步，即寻找新的活性成分。”资深科学家安娜·瓦格斯塔德（Anna Vagstad）
本研究共描述了三种酶，它们可将不同链长的脂肪酸连接到肽上。“初步实验表明，确实有可能在实验室中生产这些定制脂肽。”该研究的另一位主要作者安娜·瓦格斯塔德表示。下一步将是研究这一新物质类别的生物活性。
“制药公司开发新抗生素的经济动力通常很小，”瓦格斯塔德说，“但我们研究人员至少可以迈出第一步，即寻找新的活性成分。”
