麻省理工学院的研究人员已在下丘脑的一部分中发现一组神经元，它们对与阿尔茨海默病相关的神经退行性变和过度活跃最为敏感。
研究结果表明，该区域可能是阿尔茨海默病最早期症状的诱因之一，因此是潜在新药治疗该疾病的良好靶点。
研究人员目前正致力于进一步明确特定神经元如何与大脑其他区域相连，以厘清记忆回路是如何形成的。
神经退行性变，即神经元功能的逐渐丧失，是阿尔茨海默病的关键特征之一。然而，它并非均等地影响大脑的所有区域。
在阿尔茨海默病中最先出现神经退行性变的脑区之一，是下丘脑的一部分，称为乳头体。在一项新研究中，麻省理工学院的研究人员在该结构内发现了一组神经元，它们对神经退行性变和过度活跃最为敏感。他们还发现，这种损伤会导致记忆障碍。
研究人员表示，研究结果表明，该区域可能是阿尔茨海默病最早期症状的诱因之一，因此是潜在新药治疗该疾病的良好靶点。
“令人着迷的是，在阿尔茨海默病中，只有外侧乳头体神经元而非内侧乳头体神经元会变得过度活跃并发生神经退行性变，”麻省理工学院皮考尔学习与记忆研究所所长、本研究的通讯作者李慧蕾（Li-Huei Tsai）说。
在一项小鼠研究中，研究人员发现，通过使用目前用于治疗癫痫的一种药物，可以逆转由乳头体神经元过度活跃和神经退行性变引起的记忆障碍。
前麻省理工学院博士后黄文钦（Wen-Chin “Brian” Huang）以及麻省理工学院研究生彭竹玉（Zhuyu “Verna” Peng）和米切尔·默多克（Mitchell Murdock）是论文的主要作者，该论文今日发表于《Science Translational Medicine》。
易发生退行性变
随着阿尔茨海默病的进展，神经退行性变与淀粉样β蛋白斑块的沉积以及错误折叠的Tau蛋白的堆积同时发生，后者会在大脑中形成缠结。目前仍未解决的一个问题是，这种神经退行性变是否是无差别地发生，还是某些类型的神经元更为敏感。
“如果我们能够识别出易于发生功能障碍和退行性变的神经元类别所具有的特定分子特性，那么我们就能更好地理解神经退行性变，”默多克说。“这在临床上非常重要，因为我们可以找到在治疗上靶向这些脆弱人群的方法，并有可能延缓认知功能衰退的发生。”
在利用阿尔茨海默病小鼠模型开展的2019年的研究中，蔡教授、黄文钦及其同事发现，乳头体——位于下丘脑左右两侧底部的一对结构——的淀粉样β蛋白密度最高。已知这些结构与记忆有关，但它们在正常记忆及阿尔茨海默病中的具体作用尚不明确。
为了进一步了解乳头体的功能，研究人员采用了单细胞RNA测序技术，该技术可以揭示组织样本中不同类型细胞内活跃表达的基因。通过这一方法，研究人员识别出两大类神经元群：一类位于内侧乳头体，另一类位于外侧乳头体。在外侧神经元中，与突触活动相关的基因表达水平非常高，研究人员还发现，这些神经元的放电频率高于内侧乳头体神经元。
基于这些差异，研究人员推测外侧神经元可能更容易受到阿尔茨海默病的影响。为探究这一问题，他们研究了一种小鼠模型，该模型携带与人类早发性阿尔茨海默病相关的五种基因突变。研究人员发现，与健康小鼠相比，这些小鼠的外侧乳头体神经元表现出明显更强的过度活跃。然而，健康小鼠与阿尔茨海默病模型小鼠的内侧乳头体神经元均未显示出此类差异。
研究人员发现，这种过度活跃在非常早期即已出现——约两月龄时（相当于年轻的成年人），早于淀粉样斑块开始形成的时间。随着小鼠年龄增长，外侧神经元的过度活跃进一步加剧，而且与内侧神经元相比，这些神经元也更容易发生神经退行性变。
“我们认为，这种过度活跃与记忆回路的功能障碍有关，同时也与可能导致神经元死亡的细胞病变过程有关，”默多克说。
阿尔茨海默病小鼠模型在形成新记忆方面表现出障碍，但当研究人员用一种可降低神经元过度活跃的药物处理这些小鼠后，它们在记忆任务中的表现得到了显著改善。这种药物称为左乙拉西坦，目前用于治疗癫痫发作，并且正处于临床试验阶段，用于治疗阿尔茨海默病患者的癫痫样放电——即皮层的过度兴奋，这会增加癫痫发作的风险。
小鼠与人类的比较
研究人员还研究了来自宗教修会研究/记忆与衰老项目（ROSMAP）的人类脑组织。该项目是一项纵向研究，自1994年起持续追踪老年人的记忆、运动及其他与年龄相关的问题。研究人员对患有和未患阿尔茨海默病人群的乳头体组织进行了单细胞RNA测序，发现了两组神经元群，它们与小鼠中发现的外侧和内侧乳头体神经元相对应。
与小鼠研究相似，研究人员还在阿尔茨海默病组织样本的外侧乳头体中发现了过度活跃的特征，包括编码钾通道和钠通道的基因过表达。在这些样本中，与内侧神经元群相比，外侧神经元群中的神经退行性变水平也更高。
其他针对阿尔茨海默病患者的研究发现，疾病早期乳头体即出现体积减小，同时伴有斑块沉积和突触结构改变。研究人员表示，所有这些发现均表明，乳头体可能是潜在药物的良好靶点，这些药物有望减缓阿尔茨海默病的进展。
蔡教授的实验室目前正致力于进一步明确乳头体外侧神经元如何与大脑其他区域相连，以厘清其如何形成记忆回路。研究人员还希望进一步了解乳头体外侧神经元具有哪些特性，使其更易受到神经退行性变和淀粉样蛋白沉积的影响。
该研究由JPB基金会、Carol and Gene Ludwig Family Foundation以及美国国立卫生研究院资助。
