脓毒症是一种危及生命的疾病，由人体对感染反应过度所引起。
在美国，每年约有75万人受其影响，全球每年约有5000万人受其影响，它是美国最昂贵的疾病。
脓毒症引发的失控免疫反应可导致多器官衰竭。
研究人员正在探究其发生的原因以及如何对其进行调控。
脓毒症是一种危及生命的疾病，源于人体对感染的过度反应，导致机体自身的组织和器官受损。已知最早提及“脓毒症”的文献可追溯至2700多年前，当时希腊诗人荷马将其用作“sepo”一词的衍生词，该词意为“我腐烂”。
尽管人们对脓毒症背后免疫机制的理解已取得显著进展，它仍是一个重大的医学问题，在美国影响75万人，全球每年影响近5000万人。脓毒症在2017年导致全球1100万人死亡，并且是美国最昂贵的疾病，每年耗费数百亿美元以上。
我们 是 研究人员，专门研究某些类型的细菌在感染过程中如何与细胞相互作用。我们希望准确了解过度活跃的免疫反应如何导致脓毒症这类有害甚至致命的后果。在我们新近发表的研究中，我们发现了可能引发脓毒症死亡的细胞和分子。
TNF在自身免疫和脓毒症中的作用
人体对感染的反应始于免疫细胞识别入侵病原体的成分。随后，这些细胞释放细胞因子等分子，以帮助清除感染。细胞因子是一大类小分子蛋白质，可募集其他免疫细胞前往感染或损伤部位。
尽管细胞因子在免疫反应中发挥着至关重要的作用，但细胞因子的过量和失控产生可能导致与脓毒症相关的危险细胞因子风暴。细胞因子风暴最初见于移植物抗宿主病的情境中，由移植并发症引起。它们也可能在病毒感染期间出现，包括COVID-19。这种失控的免疫反应可导致多器官衰竭和死亡。
在存在的数百种细胞因子中，肿瘤坏死因子，即TNF，是近50年来研究最为深入、活性最强的一种。
肿瘤坏死因子因其在免疫系统受到一种名为“Coley毒素”的细菌提取物刺激时，能够诱导肿瘤细胞死亡的能力而得名。Coley毒素，该名称源于一个多世纪前发现它的研究人员。此毒素后来被确认为脂多糖，即LPS，是某些类型细菌外膜的组成成分。LPS是已知最强的TNF触发因素，一旦TNF进入警戒状态，便会协助募集免疫细胞前往感染部位，以清除入侵的细菌。
在正常情况下，TNF可促进有益过程，例如细胞存活和组织再生。然而，TNF的产生必须受到严格调控，以避免持续炎症和免疫细胞的不断增殖。TNF的失控产生可导致类风湿性关节炎的发展以及类似的炎症性疾病。
在感染状态下，同样必须严格调控TNF，以防止炎症和过度活跃的免疫反应导致组织和器官的过度损伤。在感染期间，若TNF失控，则可能导致脓毒症。数十年来，脓毒性休克的研究一直通过考察对细菌LPS的反应来建立模型。在该模型中，LPS激活某些免疫细胞，促使其产生炎症性细胞因子，尤其是TNF。这随后导致免疫细胞过度增殖、募集和死亡，最终造成组织和器官损伤。免疫反应过强并非好事。
研究人员已证明，阻断TNF活性可有效治疗多种自身免疫性疾病，包括类风湿性关节炎、银屑病关节炎和炎症性肠病。过去几十年间，TNF阻断剂的使用量显著增长，市场规模已达到约400亿美元。
然而，TNF阻断剂未能取得成功，无法预防COVID-19感染和脓毒症可能引发的细胞因子风暴。部分原因在于，尽管经过多年研究，TNF究竟如何对人体产生毒性作用，目前仍知之甚少。
TNF如何致命
对脓毒症的研究或可为TNF如何介导免疫系统应对感染提供一些线索。在脓毒症等急性炎症状态下，TNF阻断剂较难应对TNF的过度产生。然而，小鼠研究表明，中和TNF可防止动物因细菌LPS而死亡。尽管研究人员尚不了解这一差异的原因，但它凸显了进一步理解TNF如何促成脓毒症的必要性。
骨髓中生成的血细胞，即髓系细胞，已知是TNF的主要产生者。因此，我们推测髓系细胞是否也介导TNF诱导的死亡。
首先，我们确定了哪些特定分子可能对TNF诱导的死亡提供保护。当我们给小鼠注射致死剂量的TNF时，我们发现缺乏TRIF或CD14的小鼠存活率有所提高。这两种蛋白质通常与对细菌LPS的免疫反应相关，而非TNF。这一发现与我们早期工作的结果相呼应，即这些因子是一种蛋白质复合物的调控因子，该复合物可在LPS刺激下控制细胞死亡和炎症。
接下来，我们希望查明哪些细胞参与了TNF诱导的死亡。当我们给缺乏两种蛋白质（分别存在于两类特定髓系细胞，即中性粒细胞和巨噬细胞中）的小鼠注射致死剂量的TNF时，小鼠的脓毒症症状减轻，存活率提高。这一发现表明，巨噬细胞和中性粒细胞是小鼠中TNF介导死亡的主要触发因素。
我们的结果还表明，TRIF和CD14可能是脓毒症潜在的治疗靶点，既能减少细胞死亡，也能减轻炎症。
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