寻找有效疟疾疫苗之路漫长,原因何在?

The hand of a nurse holding malaria vaccine vials in Kenya
The malaria vaccine R21 has been shown to be up to 80% effective.Image: REUTERS/Baz Ratner
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  • 最新试验结果显示,疟疾疫苗R21预防幼儿疟疾的有效率最高可达80%。

  • 研发疟疾疫苗的探索始于近100年前,但要实现高水平的防护一直困难重重。

  • 研究人员将密切关注R21疫苗,并寄予厚望,观察其高水平防护能否长期维持。

一种名为R21的候选疫苗预防幼儿疟疾的有效率最高可达80%,这一结果来自最新试验。

这一结果建立在一项研究的基础上,该研究发表于2021年,由牛津大学同一研究团队开展,结果显示,三剂疫苗预防疟疾的有效率最高可达77%。最新研究表明,一年后接种加强针,可将防护水平维持在70%至80%,这说明长期防护有望实现。

牛津大学研究人员向BBC表示,他们的疫苗每剂可用“几美元”生产,并已达成协议,每年生产超过1亿剂。

然而,仍有一道重大关卡需要跨越。第三阶段临床试验——在人类身上进行的最后测试阶段,完成后方可申请监管批准——尚未开展。

漫长的道路,伴随着许多死胡同

研发疟疾疫苗的探索始于近100年前。早在20世纪40年代,人们就开始在动物和人体中开展试验,通过注射灭活寄生虫来尝试预防疟疾感染。此后,研究工作持续推进,直到生物化学和分子生物学取得进展,科学家才得以从导致疟疾的疟原虫中分离出蛋白质,用于疫苗并在实验室中制备。

人们预计这些蛋白质能够诱导更强的抗感染免疫反应。尽管寄生虫也含有相同的蛋白质,但这些蛋白质的可接触性以及暴露于免疫系统的程度,可能不利于诱发免疫反应。此外,使用灭活的完整寄生虫还可能带来其他问题,例如毒性,甚至寄生虫重新活化并引发感染。

这些现代技术促成了20世纪80年代末SPf66疫苗的研发。该疫苗由数种寄生虫合成分子构成,这些分子已知可被人体免疫系统识别。该疫苗在哥伦比亚研发,并在南美多个国家开展试验,有效率达到35%至60%。但当试验扩展到其他大洲时,有效率较低:非洲为8%至30%,亚洲则完全没有防护效果。

尽管结果令人失望,但这些发现仍带来希望,因为疫苗确实产生了一定免疫力,表明有可能研发出一种能够对抗热带地区头号致命疾病的疫苗。

此后,人们利用寄生虫的不同成分设计了许多疫苗,并开展临床试验,其中包括RTS,S,它成为首个获批的抗疟疾疫苗。它含有寄生虫表面一种主要蛋白质的一部分;这种寄生虫会启动感染过程,即所谓的子孢子阶段(见下图),此阶段会感染肝脏。

疟疾的各个阶段。Image: N.Vinoth Narasingam/Shutterstock

RTS,S在非洲进行了广泛测试,防护水平达到约40%,但这一水平会随着时间推移而下降。该疫苗与R21使用的是同一种寄生虫分子。

事实证明,要实现高水平的疟疾防护十分困难。即使在取得可喜成果的情况下,疫苗在更大范围内测试时,其有效性也会大幅下降。

另一个问题是,这些候选疫苗带来的免疫力往往会随着时间推移而减弱。长期免疫力十分重要,因为人们一生中始终面临感染风险,在传播率高的地区尤其如此。

为何寻找有效疫苗如此困难

过去几十年,基因测序技术的进步使我们得以分析导致疟疾的寄生虫基因组。

对世界各地患者样本进行测序,改变了我们对这种寄生虫及其导致的疾病的认识。人们逐渐认识到,寄生虫并非只有一种,而是存在许多遗传特征各异的虫株。这种多样性也体现在寄生虫的各种成分中,包括疫苗所用的成分。

由于疫苗是利用实验室保存的寄生虫虫株研发的,其针对性局限于特定寄生虫。因此,免疫系统受到训练后能够识别类似寄生虫,却未必能识别其他遗传特征不同的虫株。寄生虫生命周期复杂,以及世界各地感染动态存在差异,都加剧了这一问题。

在非洲,疟疾传播率很高,因此人们常会感染多种遗传特征不同的寄生虫。如果疫苗只对有限的遗传类型有效,那么免疫系统就只能清除其中一些,而无法清除其他类型。这是研发有效抗疟疾疫苗的一大难题,因为它使寄生虫难以从人体内彻底清除。这或许也是迄今测试的大多数疫苗防护水平较低且会随时间推移而减弱的原因之一。

牛津大学科学家研发的疟疾疫苗R21取得了很高的防护水平,前景十分可期。研究人员将密切关注其防护效果,并寄予厚望,观察这种效果能否长期维持。在世界不同地区测试该疫苗、确认其能否提供广泛防护,也至关重要。最后,了解它是否能够保护年龄较大的儿童和成人,并成为普遍适用的疟疾预防手段,也将很有帮助。

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