根据小鼠研究的新成果，胆汁酸和肠道微生物或有望用于治疗多发性硬化症

• 多发性硬化症（MS）是一种自身免疫性疾病，免疫系统会攻击保护神经的保护层。

• 最新证据表明，消化道内的物质可能是罹患多发性硬化症风险的重要影响因素。

• 弗吉尼亚大学的科学家发现，肠道中的胆汁酸可用于保护人们免于罹患该疾病。

• 这为药物研发提供了一条潜在的新途径，并有望为多发性硬化症及其他自身免疫性疾病带来更安全的治疗方法。

多发性硬化症的特征是免疫系统失调。患者的免疫系统开始将保护神经的保护层（称为髓鞘）视为危险物质。随之而来的神经损伤可引发多种症状，包括肌肉无力、疼痛和视力丧失。目前多发性硬化症尚无根治方法，医生仍未完全了解其成因。

虽然多发性硬化症存在遗传因素，环境因素同样在决定一个人是否会罹患该疾病方面发挥着重要作用。最新证据表明，消化道内的物质也可能是疾病风险的重要影响因素。

我在弗吉尼亚大学的同事和我正致力于研究人体与生活在消化系统中的细菌之间的双向交流。在我们最近发表的研究中，我们发现肠道中的胆汁酸可用于保护多发性硬化症高风险人群免于发病，为药物研发提供了一条新途径。

多发性硬化症的发生，是因为免疫系统攻击了神经元的髓鞘保护层。Image: IStock/ttsz

肠道微生物组与自身免疫

数以万亿计的细菌生活在人体肠道内。它们帮助人体完成多种功能，从消化食物到防止有害细菌的感染性及过度繁殖。它们还会“训练”免疫系统辨别何为危险、何为无害。如果这一过程受到干扰，免疫系统可能变得过度活跃，并开始将身体的天然组成部分视为危险物质。这种现象被称为自身免疫。

科学家认为，细菌与免疫系统相互交流的一种方式是通过芳香烃受体（AHR）实现的。该受体存在于人体大多数细胞中。这种蛋白质如同一个紧急呼叫中心：一旦接触到某些化学物质，它便会判定相应的应对措施，并向细胞发出信号，建议其应采取的行动。

尽管研究人员已证实来自AHR的信号会影响多发性硬化症的发展，但其具体作用机制尚不清楚。为了更深入地了解AHR在多发性硬化症患者肠道中的具体作用，我们对小鼠进行了基因工程改造，使其部分免疫细胞缺失AHR。通过抑制AHR的活性，我们得以了解其在自身免疫中可能扮演的角色。

我们原本期望从这项实验中进一步了解免疫细胞之间的分子交流机制。然而，我们却发现了一个令人意外的现象：这些小鼠的肠道环境发生了改变。具体而言，其肠道的化学成分已被改变，表明肠道细菌的代谢发生了转变。这意味着AHR不仅能感知肠道内的状况，该受体还会主动塑造其所处的环境。

更重要的是，我们发现缺失AHR的小鼠能够从多发性硬化症中恢复。在我们构建的多发性硬化症小鼠模型中，我们通过用髓鞘（即包裹神经元的保护层）进行免疫接种，诱发了自身免疫反应。这使得小鼠的免疫系统被激活，从而攻击髓鞘，导致多发性硬化症中常见的肌肉控制能力下降和瘫痪。我们想要验证肠道微生物组是否在缺失AHR的小鼠得以康复的过程中发挥了作用。当我们将缺失AHR小鼠消化道中的肠道细菌移植到拥有AHR的小鼠体内后，我们发现这些拥有AHR的小鼠同样能够从瘫痪中康复。这表明，肠道微生物组正是推动多发性硬化症康复的关键因素。

我们还发现，缺失AHR的小鼠肠道中胆汁酸含量较高。胆汁酸是由肝脏产生并分泌至肠道、有助于消化的化学物质。胆汁酸通常会被肠道中的常驻细菌分解。

其中一种胆汁酸，即牛磺胆酸，在缺失AHR的小鼠体内尤为富集。为了检验牛磺胆酸是否能够抵御多发性硬化症，我们在拥有AHR的小鼠开始对髓鞘产生自身免疫反应时，给它们喂食了这种化学物质。接受生理盐水的对照组小鼠出现了腰部以下瘫痪，而喂食牛磺胆酸的小鼠仅出现轻微步态不稳，随后便恢复了。

经过进一步研究，我们发现这些小鼠之所以能够恢复运动控制能力，是因为其免疫细胞的活性减弱了。将免疫细胞暴露于胆汁酸中，会缩短这些细胞的寿命，从而减少其对髓鞘和运动神经元造成的损伤。

尽管我们仍不清楚胆汁酸为何会削弱免疫细胞，但我们认为，这可能是理解如何阻断多发性硬化症及其他自身免疫性疾病中自身免疫反应的关键一步。

多发性硬化症的更佳治疗方法

目前针对多发性硬化症等自身免疫性疾病的现有疗法，主要是免疫抑制药物，通过抑制免疫反应来发挥作用。虽然这些药物可以减少复发并延缓疾病进展，但也可能使患者面临较高的感染风险和严重的副作用。随着COVID-19疫情的暴发，免疫系统受损所带来的危险变得更加明显。

寻找其他方式来抑制过度活跃的免疫系统，例如借助胆汁酸，可能有助于研究人员开发更安全的药物，用于预防或治疗疾病。人体会产生八种不同的胆汁酸，每种胆汁酸的化学特性各不相同。我们的团队正在研究，牛磺胆酸是否确实是治疗多发性硬化症的最佳选择，或者另一种胆汁酸，或几种胆汁酸的组合，是否会更为有效。

胆汁酸距离用于人体治疗尚有很大差距。但我们相信，预防多发性硬化症的关键或许早已存在于我们体内。