众所周知，我们的大脑具有很强的灵活性，即所谓的“可塑性”，因为神经元可以通过与其他神经元建立新的或更强的连接来实现新的功能。但神经科学家推断，如果某些连接增强，神经元就必须进行补偿，否则就会被过多的输入信号压垮。在麻省理工学院（MIT）学习与记忆Picower研究所的研究人员发表于《科学》”的一项新研究中，首次证明了这种平衡是如何实现的：当一个称为突触的连接增强时，紧邻的突触会基于一种关键蛋白质Arc的作用而减弱。
通讯作者Mriganka Sur表示，他对团队发现了如此复杂系统（大脑中约有1000亿个神经元，每个神经元都有数千个不断变化的突触）的核心所在的一条简单而基本的规律感到兴奋，但并不感到意外。他将其比作一大群鱼可以突然集体改变方向：只要领头的鱼转向，其他每条鱼都遵循跟随眼前那条鱼的简单规则。
“复杂系统的集体行为总是遵循简单的规则，”麻省理工学院Picower研究所及脑与认知科学系、Paul E. and Lilah Newton神经科学教授Sur说道，“当一个突触增强时，在50微米范围内，其他突触的强度会因一种明确的分子机制而下降。”
他表示，这一发现解释了突触的增强与减弱如何在神经元中相互结合，从而实现可塑性。
多重操作
尽管他们发现的规律很简单，但揭示这一规律的实验并不简单。在研究人员努力激活小鼠视觉皮层的可塑性并追踪突触如何变化以实现这一过程时，Sur实验室的博士后、主要作者Sami El-Boustani和Jacque Pak Kan Ip取得了多项首创性成果。
在一项关键实验中，他们通过改变神经元的“感受野”（即该神经元所响应的视野区域）来诱导可塑性。神经元通过分支状树突上的小棘突上的突触接收输入。为了改变神经元的感受野，科学家们精确定位了相关树突上的特定棘突，然后在向小鼠展示屏幕上不同于该神经元原始感受野的特定位置的目标时，密切监测其突触的变化。每当目标出现在他们希望诱导的新感受野位置时，他们便在小鼠的视觉皮层内闪烁蓝光，以强化神经元的反应，引发额外的活动，就如同另一个神经元可能产生的作用一样。该神经元经过基因工程改造，可以被光闪所激活，这一技术被称为“光遗传学”。
研究人员反复进行了这一操作。由于光刺激与目标每次出现在小鼠视野新位置相关联，这使神经元增强了棘突上特定突触的强度，从而编码了新的感受野。
El-Boustani表示：“我认为非常了不起的是，我们能够在完整大脑中对单个神经元进行重新编程，并在活体组织中观察到各种分子机制的多样性，这些机制使这些细胞能够通过突触可塑性整合新的功能。”
随着新感受野对应突触的增长，研究人员在双光子显微镜下观察到，邻近的突触也随之缩小。在缺乏光遗传学刺激的实验对照神经元中，他们未观察到这些变化。
但随后，他们进一步验证了研究发现。由于突触极其微小，接近光学显微镜的分辨率极限。因此，实验结束后，团队解剖了包含经操作神经元与对照神经元树突的脑组织，并将其寄送至瑞士洛桑联邦理工学院的合作作者处。他们进行了专门的、更高分辨率的三维电子显微镜成像，证实了在双光子显微镜下观察到的结构差异是可靠的。
“这是迄今为止在体内成像后被重建的最长树突长度，”同时也是麻省理工学院Simons社会脑中心主任的Sur说道。
当然，用光闪对小鼠经基因工程改造的神经元进行重新编程属于非自然的操作，因此团队又开展了另一项较为经典的“单眼剥夺”实验，即暂时闭合小鼠的一只眼睛。这种情况下，与被闭合眼睛相关的神经元突触减弱，而与仍然睁开的眼睛相关的突触增强。随后，当他们重新睁开先前闭合的眼睛时，突触会再次重新排列。他们也追踪了这一过程，并发现随着突触增强，其紧邻的突触会相应减弱以实现补偿。
解开Arc之谜
在观察到这一新规律发挥作用后，研究人员仍然迫切希望了解神经元是如何遵循这一规律的。他们使用化学标签追踪关键的“AMPA”受体在突触中的变化，发现突触的扩大与增强与AMPA受体表达增加相关，而突触的缩小与减弱则与AMPA受体表达减少相关。
Arc蛋白调控AMPA受体的表达，因此团队意识到，要全面理解其中的机制，就必须追踪Arc。Sur表示，问题在于此前从未有人在活体、有行为能力的动物大脑中做到过这一点。于是，团队联系了京都大学医学研究生院和东京大学的合作作者，他们研发出了可以实现这一追踪的化学标签。
借助该标签，团队发现，增强的突触周围环绕着减弱的突触，而这些减弱的突触富集了Arc的表达。Arc含量降低的突触能够表达更多的AMPA受体，而相邻棘突中Arc含量增加则导致这些突触表达更少的AMPA受体。
Ip表示：“我们认为Arc维持着突触资源的平衡。一方升高，另一方必然降低。这正是Arc的主要作用。”
Sur表示，该研究因此解开了Arc的一个谜题：此前没有人理解，为何Arc似乎在经历突触可塑性的树突中被上调，尽管它的作用是使突触减弱，而现在答案已经清楚。增强的突触会增加Arc，从而使其邻近突触减弱。
Sur补充说，该规律有助于解释学习与记忆在单个神经元层面可能如何运作，因为它揭示了神经元如何适应对另一神经元重复性刺激的反应。
罗切斯特大学视觉科学中心神经科学副教授Ania Majewska表示，该研究所采用的先进方法使团队取得了一组重要的新结果。
Majewska表示：“由于难以监测和操控连接神经元的微小且数量众多的突触，大多数研究都是在简化的标本中，借助人工刺激开展的，因此，所识别出的机制如何在大脑中响应环境的复杂神经回路中实际实现，仍不明确。Sur实验室的这项新研究影响深远，因为它结合了前沿的成像与遗传学工具，能够精准监测在响应与行为相关刺激、引发神经元反应变化的大脑中，单个突触的功能。
“基于这一极具挑战性方法所获得的结果，我们现在可以说，在完整大脑中，彼此邻近的突触在神经回路功能变化过程中相互作用，其机制涉及一个分子级联反应，其中arc起着关键作用，”她说，“这些信息不仅使我们能够理解神经回路在生理环境中如何发育和重塑，还为识别这些过程在各种神经系统疾病中如何出错提供了线索，这些线索将非常重要。”
除Sur、El-Boustani和Ip外，该论文的其他作者还有Vincent Breton-Provencher、Ghraham Knott、Hiroyuki Okuno和Haruhiko Bito。
本研究的资金来源包括Picower研究所创新基金、Simons社会脑中心、玛丽·居里博士后研究奖学金、人类前沿科学计划长期研究奖学金、美国国立卫生研究院、美国国家科学基金会以及KAKENHI。
