阿尔茨海默病（AD）是最常见的痴呆症类型，全球约有4600万人受其影响，也是老年人死亡的主要原因之一。
研发有效疗法面临两大障碍。首先，我们对该疾病病理机制的认识仍不完整。其次，个体确诊时，疾病往往已发展至晚期，治疗难度更大。与此同时，近期研究表明，遗传因素也会影响患病风险，遗传度估计为60–80%，但相关因素尚未得到明确界定。
为应对这些障碍，我在香港科技大学的实验室采取双线攻关策略，旨在：
1. 揭示疾病病理生理机制，
2. 确定中国人群中对AD具有独特影响的遗传因素。
新机制研究
我们的一项研究发现，调节神经细胞间通信的细胞表面蛋白EphA4在AD患者脑内过度激活。通过阻断这种过度活性，我们逆转了AD小鼠神经元间通信受损的状况。此外，我们还发现一种源自中药材、具有抑制EphA4活性的化合物，有望成为候选药物。
另一项重要研究揭示了调节免疫反应如何有助于治疗AD。人体内的免疫蛋白白细胞介素（IL）-33在细胞受损时会发出警报信号。然而，在轻度认知障碍患者（罹患AD风险较高的人群）中，IL-33的作用受到削弱。给AD小鼠施用IL-33后，其记忆力显著改善，疾病病理改变也有所减轻，这凸显了IL-33作为AD潜在疗法的重要性。
我的团队目前正与战略合作伙伴携手，推动这两项发现转化为可行的人体临床疗法。
AD遗传学研究
早发型AD占所有病例的比例不到10%，其具有遗传性，由罕见基因突变引起，这一点已得到广泛确认。与此同时，近期研究表明，较为常见、主要影响老年人的晚发型AD也与遗传因素有关。不过，晚发型AD并非由特定基因突变引起，而是某些遗传风险因素会影响个体罹患该病的风险。
迄今已发现多个会影响AD的基因。例如，淀粉样前体蛋白、早老素1和早老素2的突变与早发型AD有关；载脂蛋白E的ε4等位基因则是早发型和晚发型AD的强遗传风险因素。不过，现有遗传学研究主要在白人群体中开展。不同族群之间存在遗传差异。头发、肤色和眼睛颜色的差异就是很好的例子，这些差异由特定遗传变异导致。
为了解中国人群AD的遗传基础，我的团队近期与中国大陆的临床医生合作开展了一项大型研究。中国老年人口增长速度位居全球前列，预计到2050年，阿尔茨海默病病例将达到2250万例。
我们的研究结果证实了已知的晚发型AD遗传风险因素（例如载脂蛋白E），也揭示了新的风险因素。进一步分析发现，所识别出的AD风险因素与免疫系统有关，从而为理解疾病病理机制带来了新视角。
这项研究是针对中国人群开展的首批全面遗传学分析之一，为认识该疾病提供了新见解。这项工作的最终目标是为全球理解AD的努力贡献力量。此外，鉴于这场迫近的流行病，我希望此类研究能够推动早期诊断，并借助新疗法及早干预，以预防或延缓疾病进展。
本文是一个系列文章的一部分，该系列探讨阿尔茨海默病，由世界经济论坛神经技术与脑科学全球未来理事会发布。
