心脏一旦停止跳动，每一分钟都至关重要。心律恢复前每多过去一分钟，患者的生存几率就会急剧下降。因此，大约20年前的一个夜晚，安妮·莱尔利接到一名医生的电话时感到惊讶：这名医生在抢救一位心脏骤停患者的过程中暂停下来打了电话。莱尔利刚刚成为一名产科医生；来电者是一名内科住院医师，正拼命抢救一名濒死患者。一名怀孕的濒死患者。他打电话来，是因为他的上级想知道，一种关键的心脏药物对这名女子的胎儿是否安全。
莱尔利惊呆了。大多数药物从未在孕妇身上进行过测试。尽管她知道这种化合物可能会伤害胎儿，但她的回答毫不含糊。“你得告诉他，他必须救她的命，”她对这名住院医师说。“他用什么药并不重要。她快要死了。”
此后多年，莱尔利如今是一名北卡罗来纳大学的妇产科医生和生物伦理学家，她发现自己一次又一次地要回答这类问题。问她的人有同事、患者和朋友，他们都想知道孕妇继续服用抗抑郁药、服用偏头痛药物或使用哮喘吸入器是否安全。
有时答案显而易见：一名濒死的女子应该服用能救她性命的药物，无论这可能给胎儿带来什么风险。但莱尔利常常没有如此明确的答案。长期以来，人们认为让准妈妈参加临床试验不合伦理，因此科学家根本不知道许多常用药物对孕妇是否安全。在美国食品药品监督管理局于1980年至2010年批准的600多种处方药中，91%研究得极不充分，以至于它们在孕期使用的安全性仍不确定。
然而，过去几年里，包括莱尔利在内的一小群关系紧密的伦理学家决心扭转长期以来科学界对孕妇的忽视。他们认为，科学界和社会彻底搞错了：我们保护女性及其胎儿的努力，实际上让双方都陷入了危险。“伦理并不排斥让孕妇参与研究，”莱尔利说。“事实上，伦理要求我们这样做。”
1961年12月16日，《柳叶刀》刊登了澳大利亚产科医生威廉·麦克布赖德的一封简短信件。麦克布赖德写道，在此前几个月里，他注意到一种令人不安的出生缺陷模式：新生儿的手臂和腿严重畸形。他报告说，这些婴儿的母亲服用了一种名为Distaval的新药。其活性成分是什么？沙利度胺。
接下来的几个月里，其他医生也发表了类似观察。人们很快发现，沙利度胺这种曾被作为治疗孕吐的安全药物销售的镇静剂，是一场重大的公共卫生灾难，导致多达12,000名儿童出现严重出生缺陷。十年后又发生了第二场危机：科学家发现，广泛用于预防流产的药物己烯雌酚，会增加在子宫内接触过该药物的女孩患癌风险。
这些悲剧留下了持久影响。准妈妈们对服药感到担忧，这是可以理解的。科学家、制药公司和立法者都不愿让孕妇——甚至只是处于生育年龄的女性——参加药物试验。此后的法规将孕妇列为“脆弱人群”，规定她们只有在有限情形下才能参加临床研究。
表面看来，这种谨慎似乎合情合理。许多药物会穿过胎盘，在错误的时间服用错误药物的高剂量可能扰乱胎儿发育，导致流产、死胎或出生缺陷。但许多准妈妈确实有正当的用药需求。“孕妇会生病，生病的女性也会怀孕，”爱尔兰都柏林罗通达医院首席药剂师布赖恩·克利里说。
今年，全球约有1.3亿女性将分娩。准妈妈们面对各种健康问题，从抑郁症到糖尿病、从偏头痛到疟疾，还有癫痫、克罗恩病等。许多人会接受药物治疗：具体数字难以确定，但根据对处方数据库的多项综述，孕期至少获得一张处方的女性比例，在丹麦和加拿大为56%，挪威为57%，美国为64%，德国为85%，法国为93%。
但由于关于孕期用药安全性的数据少之又少，许多女性将面临一个艰难的选择：使用对正在发育的孩子影响未知的药物，或放弃对自身健康至关重要的治疗。
2013年秋天，居住在英格兰诺丁汉的实验室技术员海蒂·沃克因严重抑郁症住院。在两个月的住院期间，她逐渐恢复了状态，部分得益于一套药物方案，其中包括抗抑郁药、抗精神病药、抗焦虑药和安眠药。然而，出院仅几个月后，海蒂意外发现自己怀上了第一个孩子，是个女孩。“她是个意外惊喜，”海蒂回忆说。“我当时完全没考虑过自己服用的药物在孕期是否安全。”
海蒂很快得知，她服用的四种药物都没有在人类身上得到充分研究，尽管动物研究已引起一些担忧。和许多患有慢性疾病的女性一样，她发现自己面临着痛苦的抉择。一方面，海蒂担心药物大全里的这些药会对正在发育的女儿造成什么影响。“要服用这么多药，确实有风险，”她说。“因为大家都听说过沙利度胺之类的事情，不是吗？”但与此同时，她也担心停药后抑郁症复发会怎样。“我能照顾她吗？”她想。“如果我身体不适，社会服务机构会介入吗？”
在与医生商量后，海蒂决定停掉全部四种药物，最终改为服用低剂量的舍曲林，这是一种在孕妇身上相对充分研究过的抗抑郁药。但在逐渐停用旧处方药的过程中，她经历了严重的戒断反应。“身体上相当难受，”海蒂回忆说。“我脑中像有电击感，浑身发抖，感觉非常非常不舒服。”不过，她相信自己做出了正确决定。“你就是不知道，”海蒂说。她的女儿于去年1月出生。“如果她出了什么问题，而我还继续服用那些药，那我肯定会非常内疚，不是吗？”
许多准妈妈也得出了同样的结论。面对不足的安全性数据，女性和医生往往倾向于谨慎行事，停用风险未知的药物。
去年秋天，雷切尔·塔基特怀孕后，神经科医生告诉她，关于她用于控制慢性偏头痛的一种药物，现有安全性信息很少。“我的神经科医生说，既然我们不知道风险，她就无法凭良心推荐或允许我服用，”居住在亚利桑那州图森市的工程师雷切尔说。最终，雷切尔停用了这种药以及另外两种偏头痛药物，结果头痛又猛烈发作。直到7月生下儿子之前，她每周都会遭受两三次令人衰弱的偏头痛；她花了很多时间，尤其是在孕早期，躺在黑暗的房间里等待头痛过去。
在某些情况下，停药会造成悲惨后果。英国和爱尔兰定期发布的孕产妇死亡调查报告发现，有些孕妇停用哮喘或癫痫药物后死亡。孕产妇疾病控制不佳也会危及胎儿。例如，抑郁症不治疗会增加胎儿生长受限、早产和低出生体重的几率。哮喘不治疗也有同样后果。“我们常常因为没有照顾孕妇的健康需求，反而对胎儿造成更大伤害，”玛吉·利特尔说。她是华盛顿特区乔治城大学的生物伦理学家，专攻生殖伦理和研究伦理。“总的来说，对胎儿有益的，是母亲身体健康。”
治疗孕妇时不得不靠猜测，这件事从莱尔利刚当医生时起就一直令她不安。1995年她从医学院毕业时，医学界刚开始转向“循证”方法：医生通过严格的临床研究，而不是直觉或轶事，来确定照护患者的最佳方式。但莱尔利注意到，这种对证据的新重视似乎没有应用于孕妇的治疗。“大家都知道，我们开药时并没有多少可靠数据来了解药物安全性或合适剂量，”她说。
数据短缺让莱尔利感到沮丧，她不喜欢无法为患者提供更好的用药指导。2000年代初，她开始参与机构审查委员会的工作——这些伦理委员会负责评估涉及人体受试者的研究提案——她的沮丧感有增无减。莱尔利花几个小时陪伴怀孕患者，回答她们关于用药的各种问题，之后又审查那些可能提供答案的研究提案，却发现孕妇往往出于惯性被排除在外，甚至连风险极低的研究也不例外。“人们很快就会说：‘让孕妇参与研究不合伦理。’”她回忆说。“我觉得人们是在打着伦理的幌子回避问题。”
莱尔利常常发现自己要据理力争，指出孕妇真正面临的危险是缺乏证据却接受治疗，但多年间几乎没有改变。2007年末或2008年初的一天，一位看似同情她观点的科学家在她任职的委员会上提交了一份提案，并作出了惊人的坦白。莱尔利回忆说：“一位研究人员说：‘你知道，我理解你的出发点……但我得告诉你，我就是不喜欢让孕妇参与研究。这只是我的偏见。’”
她终于忍无可忍，联系了两位也曾认真思考过这个问题的同事：乔治城大学的生物伦理学家玛吉·利特尔，以及鲁思·法登，一位约翰斯·霍普金斯大学的生物伦理学家。几位女性交谈后，最终在华盛顿特区会面。她们坐在法登家的门廊上，一边喝咖啡，一边感叹科学家对孕期用药安全性的了解仍然如此有限。
她们并非唯一对此担忧的人。“仍有很多很多药物，包括不少相对常用的药物，我们对它们知之甚少，”加拿大不列颠哥伦比亚大学的医学遗传学家简·弗里德曼说。“这类研究资金不多，开展的工作也不多。”与此同时，那些努力收集这些迫切需要的数据的科学家，往往很难让研究获得批准。
莱尔利、利特尔和法登认为，这项事业需要更积极的倡导者。因此，2009年春天，她们自称的“三人组”正式发起了第二波倡议：一项广泛、多管齐下的行动，旨在推动以符合伦理的方式对孕妇开展研究。这个名字指的是20世纪90年代临床试验改革的“第一波”，它促使科学家在研究中纳入更多女性。倡议成立后，三人游说立法者、举办并参与会议，还发表了大量论文和社论。
这项倡议颠覆了人们熟悉的说法。几十年来，伦理一直被用来为禁止孕妇参与研究辩护。但如今，莱尔利、利特尔和法登提出了相反的观点：对孕妇开展研究是一项伦理义务。她们说，将整个人群排除在外从根本上是不公正的，使孕妇无法平等获得医学进步带来的益处。“我们用所有纳税人的钱支持生物医学研究，理应让所有人都受益，”法登解释说。“而不是只有未怀孕的人受益。”
她们认为，除了不公正之外，这一知识鸿沟也确实十分危险。尽管许多未经测试的药物在孕期使用可能是安全的，但没有专门针对孕妇研究药物，意味着有些药物上市多年后，科学家才发现它们会带来风险。
例如，2006年，《新英格兰医学杂志》发表的一篇论文报告称，在孕早期服用血管紧张素转换酶（ACE）抑制剂——一种极为常见的高血压药物——的女性，生下患有重大出生缺陷婴儿的几率几乎是其他女性的三倍。当时，ACE抑制剂已上市三十多年，传统上一直被认为在孕早期使用是安全的。如果研究人员早点研究这些药物，很可能就能避免无数出生缺陷。
这就是沙利度胺事件讽刺之处。传统上，人们用它来证明应将孕妇排除在研究之外。但沙利度胺上市前实际上并没有在孕妇身上测试过。这种药物对胎儿发育的破坏性极其严重，即使是小规模试验也很可能会揭示其危险，从而避免数千名儿童受害。“如果我们能在批准药物之前更好地研究其孕期使用情况，就能避免沙利度胺危机，”利特尔说。“我们从过去吸取的教训，并不总是正确的教训。”
不让孕妇参加临床试验，也让医生在治疗患病准妈妈时缺乏信息。正如莱尔利、利特尔和法登所写：“事实证明，怀孕是一种‘超适应证’状况。”事实上，在她们成立第二波倡议后的几个月内，一种狡猾的新病毒就让这种危险变得格外清晰。2009年4月，美国疾病控制与预防中心（CDC）宣布，一种此前未知的H1N1病毒株，即猪流感，已使两名美国儿童患病。到了6月，病毒已传播到70多个国家，世界卫生组织宣布疫情全面暴发。孕妇尤其容易受影响，比一般人群更可能病情严重、需要住院或死亡；病毒进入美国后的头两个月里，至少有六名孕妇因此死亡。
CDC建议孕妇服用奥司他韦——一种通常以商品名达菲为人所知的抗病毒药物。尽管几项小型观察性研究显示，这种药物不太可能造成出生缺陷，但数据有限。更重要的是，伴随妊娠发生的许多身体变化，包括血容量增加以及肝肾功能变化，都会影响身体处理药物的方式，而且影响往往难以预测。除非一种化合物在准妈妈身上经过测试——当时奥司他韦尚未经过这样的测试——否则医生无法确定该开多大剂量。“我们担心缺少关于达菲的可靠数据，也担心剂量可能开错了，”莱尔利回忆说。
她们的担忧是有道理的。2011年发表的后续研究显示，孕妇清除体内奥司他韦的速度比非孕女性快，这意味着疫情期间服用该药的准妈妈可能严重用药不足。事实上，一些医生推测，孕妇似乎特别容易感染病毒的原因之一，可能是她们服用的抗病毒药剂量过低。孕妇虽然免于承担研究风险，却还是成了试验对象。
过去十年里，居住在马尔代夫的前化学教师希夫内兹·沙基尔经历了三次艰难且截然不同的怀孕。希夫内兹患有严重的镰状细胞病，这是一种遗传性疾病，会使她原本饱满圆润的红细胞变成新月形。这些变形的血细胞可能堵塞血液循环，使身体组织缺氧，并引发周期性的“危象”，也就是剧烈疼痛发作。患有这种疾病的女性，早产或生下异常瘦小婴儿的风险也较高，流产和死胎风险同样较高。
目前唯一已知能治疗镰状细胞患者基础疾病的药物，是一种名为羟基脲的抗癌药。科学家尚未系统研究该药对孕妇的安全性，但高剂量会导致实验动物出现出生缺陷，因此通常建议女性在生育前停药。于是，2005年和2008年头两次怀孕期间，希夫内兹照医嘱停用了唯一能让血液顺畅流动、缓解剧烈骨痛的药物。她的健康迅速恶化，第一次怀孕11周时流产了。“我悲痛欲绝，”希夫内兹回忆说。第二次怀孕时，她生下一个漂亮健康的儿子，但孕中期出现严重危象，不得不住院治疗。
2013年，希夫内兹第三次怀孕时，决心避免再次出现危象。这一次，她决定不再停用羟基脲。虽然整个孕期她的健康状况良好，但她的医生中很少有人支持她的决定。医生发现她仍在服药后，直截了当地建议她堕胎。起初，希夫内兹和丈夫也不愿告诉亲友他们又要迎来一个孩子，以防最终必须终止妊娠。希夫内兹认为，鉴于数据有限，自己已经做出了最好的决定，但仍担心后果。即使定期做超声检查，也没能消除她所有的忧虑。如果宝宝有扫描无法发现的缺陷或异常怎么办？“我一直在心里做好最坏的打算，”她说。
2014年7月1日，她的女儿艾莉亚出生了。“我问的第一件事就是：‘她还好吗？她一切都好吗？’我非常紧张。然后我看到了她。”她重2.9公斤，完美无缺。“那是最不可思议的时刻，”希夫内兹说。然而，女儿一岁多后，希夫内兹仍然感到焦虑。她担心药物可能造成尚未显现的异常，并密切关注女儿的发育。“每当她达到一个发育里程碑，我都觉得像是取得了巨大的成就，”她说。
对于世界各地可能需要在孕期服药的数百万女性而言，选择并不容易，也没有标准答案。专家说，每位患者都应仔细考虑自己的健康需求和优先事项，认真权衡具体用药方案的益处与风险。当然，没有数据就很难做到这一点。
2009年猪流感疫情暴发后，美国国立卫生研究院（NIH）针对孕妇开展了一项新型H1N1疫苗临床试验，参与者会被随机分配接受两种不同剂量中的一种。研究人员很快招满了受试者。莱尔利和法登采访志愿者时发现，女性参加试验的动机既敏锐又多样。有些人想尽早接种可能救命的疫苗，有些人想帮助推进科学知识，还有些人认为，在临床试验中接种疫苗最安全，因为她们会受到严密监测。“女性为了参加流感疫苗研究，几乎把门都敲破了，”莱尔利说。“说孕妇不会参加研究，这是不对的。”
但如果科学家根本不启动此类研究，孕妇愿意参加也无济于事。莱尔利、利特尔和法登希望，她们最新的工作能通过鼓励更多科学家对孕妇开展研究，并让研究更容易实施，来帮助解决这个问题。她们由NIH资助的新项目聚焦于艾滋病毒。尽管防止女性将艾滋病毒传给孩子长期以来一直是科学研究的优先事项，但孕妇仍大多被排除在与艾滋病毒相关的药物试验之外，而这些药物可能有益于她们自身的健康。2013年，三人组与华盛顿大学法学学者安娜·马斯特罗亚尼合作，启动了一个旨在弥合这一研究空白的项目，名为PHASES（妊娠与艾滋病毒/艾滋病：寻求公平的研究）。
这四位女性正努力了解孕妇为何经常被排除在这些试验之外，并制定可能的解决办法。项目预计于2019年结束，届时她们计划编写一套“实用、易用”的孕妇研究指南。虽然项目聚焦艾滋病毒，但她们汲取的经验以及最终制定的指南，也应适用于希望研究其他疾病的科学家。“我们的目标是制定一个以实证为基础、以共识为依托的伦理和法律框架，明确如何以及何时可以对孕妇开展研究，”利特尔说。
他们还将重点介绍一些具体策略，以符合伦理规范且科学严谨的方式收集孕妇数据。科学家可以也应该研究那些已决定服用某些药物的准妈妈，追踪她们的妊娠结局，并采集她们的血液，以研究药物如何代谢；但这类机会性研究有其局限。（其中之一是，可能需要数十年才能找到并招募足够多的女性，从而得出有意义的结论。）
开展传统临床试验——医学领域的黄金标准——难度更大，但并非不可能，尤其是在科学家能够创造性思考的情况下。PHASES团队重点介绍了一系列替诺福韦凝胶试验，认为这是一个特别有创新性的范例。这种凝胶涂入阴道后可保护女性免受艾滋病毒感染。
为了了解这种药物在妊娠期间的安全性和剂量，匹兹堡大学的一组科学家给16名此前已安排剖宫产的孕妇使用了一次凝胶。她们在分娩前仅两小时用药，此时药物不太可能对胎儿造成严重伤害。研究人员确定孕妇似乎能正常吸收药物，且只有极少量药物成分到达胎儿后，便将用药时间略微提前：先给妊娠37至39周的女性使用凝胶，随后给妊娠34至36周的女性使用。这类研究永远无法做到完全没有风险——临床研究和医学领域没有任何事情能做到这一点——但通过缓慢、审慎且耐心地开展研究，研究人员可以尽量降低造成伤害的可能性。
新法律也有助于推动制药公司朝着正确方向前进。美国通过向开展儿童研究的制药公司延长其药品专利期限，推动了儿科研究；类似策略或许也能促进针对孕妇的研究。（目前，制药公司有很强的动机不开展这类研究。如果一种已上市药物最终被发现会导致出生缺陷，其生产商可以辩称，该药物从未获准用于孕妇。但如果公司确实开展了一项小规模试验，将某种药物标注为妊娠期间可安全使用，而后来又发现该药物有危险呢？在这种情况下，制药公司就会面临一连串诉讼。）
一些进展的迹象已经显现。2015年秋季，国际医学科学组织理事会发布了一套修订建议，拟对其颇具影响力的《涉及人类受试者的生物医学研究国际伦理准则》进行修订。新指南草案在其他变化之外，强调需要更多研究孕妇的健康需求，并更明确地说明此类研究可接受的风险程度。“希望有了更多指导，人们就不那么不愿意开展研究了，”伦敦国王学院生物伦理学家、负责修订指南的工作组成员安妮特·里德说。（2016年12月，理事会发布了修订后的指南，并将其更名为《涉及人类的健康相关研究国际伦理准则》。）
与此同时，妊娠登记项目继续追踪服用某些药物的女性，多个组织和机构也已启动项目，以加快研究进程。少数科学家正在对孕妇开展完整的临床试验，但问题规模庞大，专家表示，这项工作需要更多资金，也需要更多同事加入。与此同时，孕妇可以向免费的致畸学信息服务机构咨询特定药物的风险和益处；希望推动科学知识进步的人也可以自愿参加妊娠登记项目。但在科学家开展更多受控、严谨的研究之前，数百万女性仍将不得不摸索前行，在缺乏许多其他患者视为理所当然的科学证据时作出医疗决定。
过去几年里，每年都有一位北卡罗来纳大学吉灵斯全球公共卫生学院的教授邀请安妮·莱尔利来为她的班级做客座讲座。每年，莱尔利讲完后，这位教授都会宣布，几十年前她自己怀孕期间曾服用一种名为Bendectin的药物。这种用于治疗孕吐的药物后来在一连串指控其导致出生缺陷的诉讼之后退出市场。如今大量数据表明这种药物是安全的，美国食品药品监督管理局也于2013年以另一个名称重新批准了它。但这位教授仍无法完全摆脱那种令人揪心的恐惧：她或许以某种方式伤害了自己的孩子。
“这不是行医之道，”莱尔利说。“女性在承受痛苦，而且这种痛苦并不只发生在怀孕期间。”即使最终有了美好的结局，这种不确定性也会让女性忧心忡忡，影响她们生活的方方面面；她们只不过是想缓解自己的恶心、头痛或抑郁，却始终挥之不去地担心自己可能伤害了最爱的人。
