每年都必须重新设计流感疫苗，以应对病毒不断积累的突变。
麻省理工学院、麻省总医院和哈佛大学的研究人员正在探索设计通用流感疫苗的策略，这种疫苗有望对抗任何流感毒株。
这种疫苗一生只需接种一次，或接种几次，从而节省资源和时间。
研究人员正结合计算机模型和实验室实验，探索一种疫苗策略，以期预防任何流感病毒。
每年都必须重新设计流感疫苗，以应对病毒不断积累的突变；即便如此，疫苗往往也无法为所有人提供充分保护。
麻省理工学院以及麻省理工学院、麻省总医院和哈佛大学的拉贡研究所的研究人员，正在探索设计通用流感疫苗的策略，这种疫苗有望对抗任何流感毒株。在今天发表的一项研究中，他们介绍了一种疫苗，它能够触发针对流感病毒某个蛋白质片段的免疫反应。该片段很少发生突变，但通常不会成为免疫系统的攻击目标。
这种疫苗由包覆流感蛋白的纳米颗粒组成，可训练免疫系统产生所需抗体。在针对具有类人免疫系统的小鼠开展的研究中，研究人员发现，这种疫苗能够诱发针对这一难以触及的蛋白质片段的抗体反应，这表明该疫苗可能对任何流感毒株都有效。
“这项工作令我们兴奋的原因在于，它朝着研发一种只需接种一次或几次的流感疫苗迈出了一小步，而且由此产生的抗体反应很可能既能预防季节性流感毒株，也能预防大流行毒株，”Arup K. Chakraborty说。他是麻省理工学院Robert T. Haslam化学工程讲席教授、物理学与化学教授，也是麻省理工学院医学工程与科学研究所及麻省总医院、麻省理工学院和哈佛大学拉贡研究所的成员。
Chakraborty与哈佛医学院助理教授、拉贡研究所课题组负责人Daniel Lingwood是这项研究的资深作者。该研究今天发表于《Cell Systems》。麻省理工学院研究科学家Assaf Amitai是论文第一作者。
瞄准流感病毒
大多数流感疫苗由灭活流感病毒组成。这些病毒表面包覆着一种名为血凝素（HA）的蛋白质，它有助于病毒与宿主细胞结合。接种疫苗后，免疫系统会产生大量靶向HA蛋白的抗体。这些抗体几乎总是与HA蛋白的头部结合，而头部是蛋白质中突变最快的部分。相比之下，HA蛋白茎部的部分区域极少发生突变。
“我们还不了解全貌，但出于种种原因，免疫系统本身并不擅长识别这些蛋白质中保守的部分。如果能有效地将其作为靶点，就会诱发能够中和多种流感病毒的抗体反应，”Lingwood说。
在这项新研究中，研究人员着手探究免疫系统为何最终瞄准HA头部而非茎部，并寻找方法将免疫系统的注意力重新引向茎部。这样的疫苗有望诱发所谓的“广谱中和抗体”，使其能够应对任何流感毒株。从原理上说，这类疫苗可能终结疫苗设计者与快速变异的流感病毒之间的军备竞赛。
已知导致抗体偏向HA头部的一个因素是，HA蛋白在病毒表面密集聚集，使抗体难以接触茎部区域。头部区域则容易接近得多。
研究人员开发了一种计算模型，帮助他们进一步探究蛋白质头部区域的“免疫优势”。“我们假设，病毒表面的几何结构可能是其得以存活的关键，因为这种结构能保护病毒脆弱的部分免受抗体攻击，”Amitai说。
研究人员采用一种称为分子动力学模拟的技术，探究几何结构对免疫优势的影响。他们还对一种称为抗体亲和力成熟的过程进行了建模。这一过程发生在B细胞遇到病毒（或疫苗）之后，决定哪些抗体会在免疫反应中占据主导地位。
每个B细胞表面都有称为B细胞受体的蛋白质，可与不同的外来蛋白质结合。一旦某种B细胞受体与HA蛋白牢固结合，相应的B细胞就会被激活并开始快速增殖。这个过程会使B细胞受体产生新的突变，其中一些突变能增强结合能力。结合能力较强的受体更容易存活，而结合较弱的则会消亡。经过这一持续一到两周的过程后，B细胞群体中会出现一批能够与HA蛋白牢固结合的细胞。这些B细胞会分泌能与HA蛋白结合的抗体。
“感染之后，随着时间推移，抗体针对这一特定抗原的能力会越来越强，”Chakraborty说。
研究人员对这一过程进行的计算机模拟显示，接种常规流感疫苗时，在成熟过程中，与HA茎部牢固结合的B细胞受体处于竞争劣势，因为它们无法像与HA头部牢固结合的B细胞受体那样轻易接触靶点。
研究人员还使用计算机模型，模拟了接种美国国立卫生研究院研发的一种纳米颗粒疫苗后的成熟过程。这种疫苗目前正处于1期临床试验阶段。该颗粒携带的HA茎部蛋白间距较大、密度较低。模型显示，这种排列方式使抗体更容易接触这些蛋白质。抗体呈Y形，因此可以用两臂抓住蛋白质。模拟结果显示，在成熟过程结束时，靶向茎部的抗体占据了主导地位。
重新引导免疫反应
研究人员还使用计算模型预测了几种可能的接种策略所产生的结果。一种看起来颇有希望的策略是，使用与受种者此前接触过的毒株相似、但并不相同的病毒HA茎部进行免疫。2009年，世界各地许多人感染了新型H1N1毒株，或接种了针对该毒株的疫苗。模型分析使研究人员推测，如果使用纳米颗粒展示来自不同于2009年毒株的类HA蛋白进行接种，就应当能够诱发可能赋予普遍免疫力的广谱中和抗体。
研究人员使用带有人类免疫细胞的小鼠测试了这一策略：先让小鼠针对2009年H1N1毒株产生免疫反应，随后接种携带另一种H1N1毒株HA茎部蛋白的纳米颗粒疫苗。他们发现，与测试过的其他策略相比，这种方法诱发广谱中和抗体的效果要好得多。
“我们发现，免疫历程中的这一特定事件，实际上可以借助这种特定的纳米颗粒加以利用，将免疫系统的注意力重新引向所谓通用疫苗靶点之一，”Lingwood说。“发生重新引导时，我们就能让抗体反应转向该靶点，而在其他情况下，免疫系统根本不会识别它。我们此前的研究已经表明，如果能够诱发这种反应，它就能预防那些模拟大流行威胁的流感毒株。”
这项研究由美国国立卫生研究院、哈佛大学米尔顿奖、吉利德研究学者计划以及美国国家科学基金会研究生研究奖学金计划资助。
