一种古老而致命的疾病——伤寒——出现了新的广泛耐药变种，正在传播跨越国界。已有病例报告于巴基斯坦、印度、孟加拉国、菲律宾、伊拉克、危地马拉、英国、美国和德国，最近还出现在澳大利亚和加拿大。近年来，耐药及与旅行相关的伤寒变种也在通过非洲大陆传播。漏报和国际监测缺口意味着，耐药伤寒的实际情况可能比我们所认为的还要广泛。
伤寒是一种细菌性疾病，可引起发热、头痛、腹痛以及便秘或腹泻。肠炎沙门氏菌伤寒沙门氏菌（Typhi）——伤寒的病原体——可致多达五分之一的患者死亡（若未经治疗）。S. Typhi 通过受粪便污染的水和食物在人与人之间传播。因此，伤寒通常与卫生设施和供水系统不足以及不良卫生习惯。
伤寒迅速增多且日益难以治疗，这一前景令人深感忧虑。在国际贸易与旅行空前频繁的时代，任何地区抗生素耐药性的上升都不可避免地会产生全球性的连锁影响。
在欧洲、澳大利亚和北美，已分离出的广泛耐药变种（或XDR菌株）均与旅行相关。旅行者在访问巴基斯坦时感染，该国目前正发生大规模XDR伤寒疫情。自2016年以来，信德省已至少造成5,274例病例，巴基斯坦XDR菌株对所有常用抗生素均具耐药性，仅阿奇霉素除外。
未来几年，世界各地很可能会继续出现与旅行相关的耐药病例。在英国，与东南亚在人口和历史上的紧密联系意味着每年约有500例伤寒病例（多数与旅行相关）被报告。在美国，2015年至少发生309例，其中近80%的确诊病例有前往流行地区的旅行史。在德国，2018年报告56例，其中96%与旅行相关。
伤寒的复现对富裕国家的卫生系统而言是一次冲击。从19世纪末到20世纪50年代，卫生设施改善、有效疫苗和抗生素已使大多数高收入国家消除了地方性伤寒。但在经历了相对安全的漫长时期之后，伤寒再次在高收入国家的医院中致人死亡，这已不再是荒谬的设想。
那么这是如何发生的？答案令人不安，且与上个世纪西方疾病根除运动的内向性密切相关。因为，与人们普遍认为伤寒是过去的疾病相反，伤寒从未真正消失。正如我们的新研究所示，由于伤寒防控常常止步于高收入国家的边界，它在其他较贫穷的国家成为一种被忽视的疾病。这种全球性忽视如今正造成代价高昂的后果。
伤寒的防控部分依赖于预防、诊断和治疗该疾病的新技术。但同样关键的是，我们必须清醒地回顾过去，以便能够重新修订促成伤寒卷土重来的政策——换言之，不应重蹈覆辙。
贫者与王者的杀手
基因组分析和考古证据表明该疾病在人类群体中已传播数千年。
虽然仅凭文字史料无法做出准确的回溯性诊断，但伤寒在世界各地被称为神秘的杀手，夺去了王子、总统和贫民的生命。伤寒也是军队和战争中著名的祸害。在第二次布尔战争（1898—1902年）期间，英国陆军报告的伤寒死亡人数超过8,000人。
尽管伤寒声名显赫，但其病因和传播方式长期不明。许多专家最初认为，伤寒是由腐败物质和恶臭污秽散发的“瘴气”所致。当时也没有明确的方法可将伤寒与同期其他发热性疾病区分开来。关于伤寒是一种具有独特临床表现、主要通过水和食物传播、由细菌引起的疾病的现代认识，直到19世纪才逐渐形成，当时多次霍乱大流行推动了对水源性传播途径的研究。
伤寒是一种可通过受污染的水和食物传播的独特细菌性疾病，这一新兴概念伴随着欧洲、北美以及亚洲、非洲、南美和大洋洲部分地区卫生基础设施的并行变革。此后，关于伤寒水源性传播的新观点在为改善污水处理和饮用水系统的持续投入提供依据方面发挥了重要作用。
伤寒国中爱丽丝
例如，在英国大学城牛津，像亨利·利德尔这样的卫生学家——他是基督教会学院院长，也是启发了刘易斯·卡罗尔著名儿童读物《爱丽丝梦游仙境》创作灵感的爱丽丝·利德尔之父——《爱丽丝梦游仙境》利用伤寒的威胁，游说对该城市的基础设施和水文系统进行激进干预。
他与其亲密好友亨利·阿克兰（医学教授、王室御医，并且据称是白兔的灵感来源）共同推动了这一工作。
利德尔的妻子曾在伦敦因伤寒差点丧命，他还主持改善了学院的校园环境和卫生基础设施。其中包括将特里尔磨坊溪——一条明沟——于1863年改为地下暗渠，同年卡罗尔开始创作他的第一部标志性著作。
尽管牛津最初的卫生改善进展缓慢，但日益增长的公众批评、新的政府拨款以及三名大学生因伤寒死亡等丑闻，促使城市和大学当局在19世纪70年代采取了果断行动。在十多年的时间里，他们修建了新的污水系统，关闭了渗漏的粪坑，停止从主排污口下方抽取饮用水，并建立了价格可负担、由地方税收提供资金、市政所有的过滤饮用水供应系统。
牛津的情况绝非个例。到本世纪之交时，世界各地的高收入城市都在其供水和卫生基础设施方面投入了大量资金。尽管早期干预措施往往效果参差不齐，且各城市之间差异可能很大，但在安全供水服务的提供支出增长与伤寒等水源性疾病死亡率下降之间，存在明显的相关性。
从预防到根除
新技术进一步推动了遏制这一日益被描述为可预防疾病的努力。1897年，梅德斯通成为英国第一个将整个供水系统进行氯消毒的城镇。
疫苗接种成为保护缺乏卫生基础设施地区人口的另一种途径。早期伤寒疫苗由德国和英国研究人员于1896年研制，由灭活伤寒菌株制成，是最早的细菌疫苗之一。在第二次布尔战争期间，离开“文明”之地的英国士兵可以选择接种伤寒疫苗。这批首次推广的热灭活疫苗存在质量问题，并有不良反应，使早期接种极为痛苦。但到第一次世界大战时，所有主要大国都已使用改良的细菌性伤寒疫苗，有效保护了军队和旅行者。
伤寒作为一种可预防疾病的新地位被誉为“理性西方科学”的伟大成功案例。这也促使各方呼吁从预防转向根除。引领这场“追剿”的是新兴的细菌学专业。
这项研究很快表明，伤寒远比最初设想的复杂。尽管其通过水和受污染食物传播的方式日益明确，但人们发现，细菌也可能由看似健康的人排出。所谓无症状或健康携带者没有症状，却仍可在初次感染后的数年间通过粪便排出S.Typhi。
这一“健康携带者”概念由德国细菌学家罗伯特·科赫于1902年提出，极大地复杂化了根除伤寒的希望。如何应对那些看似健康、但其受伤寒污染的粪便可能危及他人的社区成员？
答案反映了当时占主导地位的社会文化价值观。大多数伤寒携带者如果同意遵守预防性卫生措施（不从事食品加工和水务工作），便可留在其社区中，但也有一些人被强制拘留和隔离。关于谁可被信任、谁必须被隔离的决定远非中立，反映了当时对移民、种族主义、大男子主义性别规范以及日益抬头的军国主义的担忧。
例如在德国，细菌学家为针对法国进攻而划定的军事部署区域进行“清理”，他们对社区进行检测、编制携带者名单，并自约1904年起将部分人强制隔离。帝国中心地区的社区大多避免了这一做法，而普鲁士专家对于以军事需要为由在法德边境外围实施强制隔离则毫无顾虑。第一次世界大战期间，德国士兵被例行筛查伤寒，并设立了严格管控，以阻止潜在携带者——如士兵或流离失所的平民——感染德国平民。再次出现的情况是并非人人都受到平等对待：东部犹太人等特定群体被不成比例地指控携带“污秽”之病，如伤寒。
在美国，爱尔兰移民玛丽·马隆（被称为“伤寒玛丽”）在感染了其所做饭的家庭成员后，成为最著名的被拘留伤寒携带者。马隆在1907年至1910年间以及1915年至1936年去世前再次被隔离，原因是她违反了最初的释放条款，并以假名继续担任厨师。
与此同时，英国当局拘留了主要为女性的携带者，她们被认为在精神上无法遵守卫生标准，1907年至1992年间被关押在埃普索姆的长格罗夫收容院。此后，对这些女性所谓精神失常的质疑开始出现。
但随着伤寒在高收入国家持续减少，此类对携带者的处置很少成为头条新闻。到第二次世界大战结束时，人们转而越来越乐观地期待最终消除伤寒。在欧洲和北美，有效的卫生系统、氯化消毒、公共卫生当局对伤寒疫情和携带者进行的精细化国家监测、疫苗，以及有效疗法的问世——针对伤寒患者的氯霉素（1948年）和针对携带者的氨苄西林（1961年）——使曾经令人畏惧的疾病变成了可忽略的健康威胁。
尽管海轮、度假地以及偶尔的城镇中仍不时出现个别疫情，并持续引起公众关注，但伤寒越来越被描绘为一种过去的疾病，一种已借助英勇的卫生和医疗干预而被击败的疾病。在对传染病即将被科学彻底战胜普遍抱有信心的时代，似乎没有理由担心它会卷土重来。
感染鸿沟
这种信心是错误的。虽然伤寒在高收入国家几乎已经绝迹，但在世界其他地区仍然流行。
在接下来的半个世纪里，国际上对伤寒防治行动的相对忽视加剧了这种感染鸿沟。若能持续大规模投资于安全饮用水供应、安全污水处理和基本医疗服务，将在很大程度上不仅有助于遏制伤寒，还能遏制全球南方的许多其他疾病。
但实际投资往往仍是临时性的、缺乏协调且不足的。相反，许多富裕国家专注于保护本国人口。它们优先发展疫苗和抗生素，并建立了基于监测的生物安全制度，旨在防止伤寒通过旅行者和移民回流到高收入国家。这一策略在短期内成本低廉，但从长远看代价极其高昂。
尽管冷战时期铁幕两侧的政府和非政府组织都向所谓“发展中世界”的盟国提供了基础设施和医疗援助，但伤寒并未成为国际议程的重点，且常常被疟疾和天花等更为突出或传播更快的疾病所取代。与此同时，人口增长、资源约束以及水、卫生和医疗基础设施获取不足的综合作用，为全球南方的伤寒提供了理想的滋生条件。这也导致人们过度依赖相对廉价的抗生素来控制该疾病。其结果是对抗生素日益耐药的伤寒菌株迅速增多。
这一激增早在意料之中。针对伤寒的首个治疗抗生素氯霉素，在1948年首次用于伤寒治疗后，两年之内便有耐药性被报告。个别菌株也已对氨苄西林产生耐药，时间距其1961年推出仅数年。
伤寒疫情增加
1967年，来自以色列和希腊的研究人员报告分离出具有可转移氯霉素耐药性的伤寒菌株。同年，英国专家分析来自科威特的伤寒菌株时，发现其不仅对氯霉素，还对氨苄西林和四环素类药物具有可转移耐药性。五年后，墨西哥城一场感染超过1万人的爆发性伤寒疫情对多种抗生素产生耐药，包括氯霉素——但幸运的是对氨苄西林仍然敏感。印度和越南也报告了类似的疫情。
西方对这些疫情的应对是临时性的，同样侧重于旅行者监测和疫苗接种等生物安全措施，而非开展协同的国际行动，以应对推动低收入地区耐药伤寒激增的各种因素。
针对印度和墨西哥的疫情，西方媒体评论员指责当地人群过度依赖抗生素，并不当使用药物。而对于深层原因——例如难以获得负担得起的医疗服务、清洁饮用水和有效的污水系统，或是许多在用药物由西方生产商出口这一事实——却鲜有提及。
国家生物安全优先于集体责任的思路也体现在政府政策中。西方国家和非政府组织在自然灾害和突发疫情中提供的实验室、卫生和医疗援助有限。但国际支持仍不足以弥补现有的财政、基础设施和组织方面的制约，也不足以应对流行地区的人口增长和快速城市化。
与此同时，对输入耐药“外国菌株”的担忧促使各国政府投入大量资源，监测边境、旅行者和流动人口中的伤寒。相应的监测工作仍受到将伤寒视为“不文明人群”疾病的文化固有刻板印象影响。针对墨西哥疫情，美国公共卫生官员不仅将重点放在监测非美国菌株以及加强对具有“西班牙裔姓氏”人群的社区监测上，还强调了风险因素，例如所谓的“西班牙裔卫生习惯”，尽管从未有实证研究检验这些带有文化偏见的关联是否成立。
持续的忽视
对全球层面伤寒防治的国际努力的忽视一直延续到20世纪80年代。这种忽视得益于国际疾病监测网络在全球北方以外地区存在大量覆盖空白，同时也源于对新推出的治疗方法的过度自信。
在政治和经济动荡的背景下，接下来的二十年里医疗服务出现倒退。这在苏联势力范围的大部分地区以及接受世界银行监督、推行自由市场政策的西方附属“发展中国家”中均有发生。在缺乏有效且可负担的医疗和卫生服务的情况下，当地人群往往转而使用更便宜的抗生素来控制疾病。
其结果是抗菌药物耐药性在全球范围内进一步激增，而恰恰在此时，越来越多的国际制药公司开始撤出对新抗生素研发的投资，原因是盈利能力不足。1988年，一场伤寒疫情在克什米尔地区暴发，其菌株对三种一线抗生素均表现出耐药性。随后，上海、巴基斯坦和湄公河三角洲也相继报告了类似疫情。新的基因测序显示，抗生素耐药性上升的很大一部分与一种特定单倍型（一组集中位于同一条遗传染色体上的独特基因）的传播有关。
该单倍型被命名为“H58”，携带该单倍型的菌株正经历显著的种群扩张，不仅对较老的一线药物产生耐药性，而且越来越多地对新型储备抗生素（如氟喹诺酮类和头孢菌素类）产生耐药性。到20世纪90年代末，在前苏联国家塔吉克斯坦发生的一场涉及数千名患者的大规模疫情中，所分离的菌株大多数已对氟喹诺酮类药物产生耐药性。零星的头孢菌素耐药性报告则始于21世纪初之后。
当前巴基斯坦的广泛耐药伤寒疫情，始于2016年，由一种对伤寒治疗中常用的所有抗生素（阿奇霉素除外）均具有耐药性的 H58 变异株引起。针对当地可获得药物的全面泛耐药，可能仅一个突变之遥。
新一代疫苗
这段不均衡的历史表明，在应对跨境威胁时，仅在国家或区域层面制定政策存在局限。无论我们是出于集体责任的伦理考量，还是出于开明的自身利益而主张采取行动，广泛耐药伤寒及类似多重耐药病原体所带来的全球威胁，只有通过更多——而非更少——的国际参与才能得到克服。
所幸，新一代疫苗或将为伤寒防控的新一轮国际努力提供关键基石。新型伤寒“Vi结合疫苗”（TCV）已克服诸多障碍。其中一款疫苗（Typbar-TCV®）仅需单剂接种，已获批用于6个月及以上儿童（此前的疫苗不适用于两岁以下儿童），并于近期在印度、尼泊尔、柬埔寨和尼日利亚获得许可。其他先进的TCV候选疫苗也正在生产和研发中。
这些疫苗不再主要用于保护外国旅行者和控制急性疫情。它们也不再在世界上最需要它们的地区研发；Typbar-TCV由印度公司 Bharat Biotec 研发和生产。
历史再一次兜了一个圈子，让我们回到了《爱丽丝梦游仙境》中的牛津。Typbar-TCV 并非在印度人群中，而是在英国人群中进行测试。2017年，约100名受到密切观察的参与者饮用了活的伤寒杆菌，以测试该疫苗的安全性和有效性。这场受到严格控制的牛津“疫情”，是英国近期记录在案的最大规模伤寒疫情，并为世界卫生组织做出推荐该疫苗（2018年）的决定提供了关键数据。这与高收入国家研制疫苗的当前趋势恰好相反，此类疫苗往往在高收入国家研制，却在接受测试的中低收入国家。
疫苗研发这种地域转移的长期影响十分重大。正如孟加拉国达卡儿童健康研究基金会的 Samir Saha 所描述的那样，他的描述是：
我们孟加拉国人，与其他任何中低收入国家一样，通常要在某种疫苗在发达国家推出20至25年后才能用上——肺炎球菌疫苗用了20年，而Hib疫苗则用了25年才传到这里。这是首次将一种疫苗率先引入最需要它的国家。
一个生物-社会问题
新疫苗的问世在抗生素日益失效的时代是一个极好的消息。但若要实现对疾病的可持续控制，就必须辅以其他措施，这些疾病会导致低收入国家的肠道疾病。伤寒的漫长历史清楚地表明，有效的卫生策略必须整合伤寒防控的所有可用手段。
自1900年前后起，疫苗在保护旅行人群和军事人员免受伤寒侵害方面发挥了重要作用。但更广泛的防控始终还依赖于提供可靠的饮用水和废水处理系统以阻止伤寒传播、建立有效的监测网络以追踪伤寒发病率，以及有针对性地提供有效的优质治疗药物。过度依赖任何单一干预措施，都曾屡次削弱更广泛的防控努力。
与此同时，防控工作必须在多个层面展开。大量证据不仅表明，伤寒防控的目标不能仅限于高收入国家，还有力地证明了地方机构之间合作对伤寒防控的重要性。20世纪的援助工作主要针对民族国家，而仔细审视伤寒防控早期的“英雄时代”便会发现，城市和地方行为体联盟在制定有效的因地制宜卫生解决方案方面发挥了重要作用。以促进获得当地支持的倡议为目的而提供廉价、可负担的信贷，同样至关重要。
与任何疾病一样，伤寒是一种复杂现象，既由细菌驱动，也受社会结构特点的影响。千百年来，它在人与人之间传播，伤寒沙门菌（Salmonella Typhi）不仅已完美适应我们的生活习惯和环境，而且其基因编码中也留下了我们抗菌干预的印记。控制它需要生物学和社会学两方面的干预。
