基因组测序如何永久改变了应对大流行病的方式

A healthcare worker takes a swab sample of a man to test for the coronavirus disease (COVID-19) at a COVID-19 testing centre in Brussels, Belgium, January 5, 2022.
Quickly deciphering of the virus’ genetic code also allowed for vaccines to be developed straight away.Image: Reuters/Yves Herman
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  • 基因组测序是记录病毒的遗传密码,并将其序列与先前样本进行比较。

  • 这项技术使研究人员能够了解这种病毒是否是人群中首次出现,以及如何研发疫苗。

  • 测序使新冠病毒成为首个其传播情况得到全球实时监测的病毒。

如果这场大流行病发生在十年前,情况会是什么样?毫无疑问会有许多不同,但最显著的差异可能是当时相对缺乏基因组测序。这项技术可以快速读取并分析检测样本中冠状病毒的完整遗传密码,即“基因组”。

疫情初期,测序结果让研究人员确认,他们面对的是一种此前从未见过的病毒。对病毒遗传密码的快速解读也让疫苗得以立即开始研发,这在一定程度上解释了疫苗为何能在创纪录的时间内问世。

此后,科学家反复对传播中的病毒进行测序,从而监测其变化,并在变异株出现时及时发现。

测序技术本身并不新鲜,今天不同的是测序量。世界各地正以前所未有的速度检测变异株的基因组,使新冠疫情成为有史以来检测最充分的疫情之一。

利用这些信息,我们便能追踪病毒的特定形式如何在地方、全国和国际范围内传播。这使新冠疫情成为首个在全球范围内近乎实时追踪的疫情。

这有助于控制病毒。例如,测序与PCR检测相结合,帮助发现了2020年冬季阿尔法变异株的出现。测序还显示,阿尔法变异株迅速变得更为普遍,并揭示了原因:它携带与传播力增强相关的重要突变。这为收紧限制措施的决策提供了依据。

整个疫情期间,基因组分析为政策制定提供了依据。Image: Fehim Demir/EPA-EFE

测序也对奥密克戎发挥了同样的作用,识别出其令人担忧的突变,并确认其传播速度之快。这凸显了英国加快加强针接种计划的必要性。

迈向大规模测序之路

基因组测序的重要性毋庸置疑。但它是如何运作的?又为何如今如此普及?

其实,就像人一样,每个冠状病毒拷贝都有自己的基因组,长度约为3万个字符。病毒繁殖时,复制过程中的错误可能导致基因组发生细微突变。随着时间推移,这些突变不断累积,使一种病毒变异株有别于另一种。值得关注的变异株基因组可能包含5到30个突变。

病毒的基因组由RNA构成,其中3万个字符各自是四种构成单元之一,分别用字母A、G、C和U表示。测序就是确定这些单元的独特排列顺序。测序可采用多种技术,而帮助我们取得如今成果的一项关键技术是纳米孔测序。十年前,这项技术还不像今天这样成熟。下面介绍它的工作原理。

首先将RNA转化为DNA。随后,DNA像一根棉线穿过布料上的针孔一样,穿过膜上的一个孔道。这个纳米孔比针尖小一百万倍。DNA的每个构成单元穿过纳米孔时都会发出独特信号。传感器检测信号变化,计算机程序再对其进行解码,从而得出序列。

令人惊叹的是,纳米孔测序的旗舰设备MinION由Oxford Nanopore Technologies(ONT)于2014年推出,大小只有订书机那么大;其他测序技术(例如Illumina和Pacific BioSciences开发的技术)通常需要庞大的设备和配备齐全的实验室。因此,MinION极易携带,能够在疾病暴发期间于现场开展测序。

这种做法最早应用于2013-16年的埃博拉疫情,随后又用于2015-16年的寨卡疫情。人们在缺乏科研基础设施的地区设立临时实验室,使科学家能够查明每次疫情的源头。

这段经验为如今对冠状病毒进行测序奠定了基础。当时逐步完善的方法,尤其是一个名为Artic Network的基因组学研究团队所完善的方法,证明极为宝贵。这些方法很快被改用于新冠疫情,成为自2020年以来全球数百万个冠状病毒基因组测序工作的基础。对寨卡病毒和埃博拉病毒开展的纳米孔测序,为如今前所未有的大规模测序提供了方法。

Oxford Nanopore Technologies(ONT)于2014年推出的MinION,大小只有订书机那么大Image: 未说明。

话虽如此,如果没有Illumina、Pacific Biosciences和ONT的大型台式设备所提供的强大处理能力,我们就无法充分利用纳米孔测序带来的知识。只有借助这些其他技术,才有可能实现目前的测序量。

测序技术的下一步是什么?

在新冠疫情中,研究人员只能在疫情开始后监测其发展。但如今,针对其他新发疾病建立快速检测和筛查计划,以及建设开展广泛测序所需的基础设施,已经起步。这些举措将构建一套预警系统,防止下一场大流行病让我们措手不及。

例如,未来可能会设立监测计划,对污水进行监测,以识别在人群中存在的致病微生物(称为病原体)。测序将帮助研究人员识别新病原体,从而尽早了解并追踪下一次疫情,在疫情失控前采取行动。

基因组测序在未来医疗保健和医学领域也将发挥作用。它有望用于诊断罕见遗传疾病、为个性化医疗提供依据,并监测日益严峻的耐药性问题。

五到十年前,科学家才刚开始在规模较小的病毒疫情中试用测序技术。过去两年的影响使测序在追踪疾病传播方面的应用大幅增加。这得益于技术、技能和基础设施随着时间推移不断发展。

新冠疫情在全球造成难以估量的损失,影响了数百万人的生活,其全部影响仍有待观察。但近期的进展,尤其是测序领域的进展,无疑让情况有所改善,使我们避免了更糟的局面。

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