专家预测，COVID-19将导致全球900万至1800万人丧生。
它还对生计、心理健康和教育造成了毁灭性冲击。
由于疫情很可能在未来数年持续影响人类，一种对当前及未来所有变异株均有效的通用疫苗可能具有革命性意义。
尽管这可能充满挑战，但许多科学家认为这是可能实现的。
本文内容直接来自疫苗研发领域专家的见解。
导致COVID-19的病毒SARS-CoV-2彻底颠覆了世界。专家预测，它将夺去全球900万至1800万人的生命。这还导致无数人的生计、心理健康和教育遭受摧毁。尽管疫苗研发速度惊人，疫情仍可能在未来多年造成严重破坏。新变异株的出现更是雪上加霜，新变异株正席卷全球，对疫苗接种的成功及即将推出的治疗方法构成严重威胁。
SARS-CoV-2的未来演变模式难以预测。许多科学家认为，它将继续在全球各地零星传播，这意味着它将以与流感相同的方式成为地方性流行病。在此背景下，感染人数相对稳定，偶有暴发，但存在演变为大流行的风险。很大程度上取决于全球人口能否广泛接种疫苗，以及免疫力能维持多久（无论是自然感染还是疫苗接种后）。
从长远看，最佳解决方案是研制一种通用疫苗，它将有助于抵御当前所有冠状病毒变异株，以及未来出现的任何其他变异株。若没有这种疫苗，世界将面临反复大流行的风险。
鉴于在研制通用流感疫苗时遇到的困难，这项任务看似艰巨。但仍有不少科学家认为这是可行的，理由是SARS-CoV-2疫苗的快速研发。
COVID-19实际上是第三次重大传染病疫情，是过去二十年间由新型冠状病毒从动物传播至人类所引发的疫情，此前两次分别为SARS和MERS。
为了解泛冠状病毒疫苗的研发进展，我们采访了该领域的多位关键人物。我们两人都是该领域的专家，但切入角度截然不同——Lara Marks是一位关注生物技术与疫苗的医学史学家，而Ankur Mutreja在追踪疫情暴发和研制传染病疫苗方面拥有丰富经验。从我们的交流来看，多款令人鼓舞的候选疫苗已现曙光，甚至有可能在12个月内研制出可供人类使用的疫苗。
“圣杯”
我们最先采访的人之一是Richard Hatchett，流行病防范创新联盟（CEPI）首席执行官。该联盟成立于2017年，是一个由公共、私营、慈善和民间社会组织组成的全球伙伴关系，旨在将应对新发传染病的疫苗研发周期压缩至100天，这一时间仅为首批COVID-19疫苗所用时间的三分之一。
考虑到所有国家都应公平获得疫苗，2021年3月，CEPI宣布将筹集并投资35亿美元用于疫苗研发，以加强全球应对大流行病的准备能力，其中2亿美元已专门用于研发通用冠状病毒疫苗。此类疫苗将可针对多种冠状病毒提供保护，无论其变异株为何。这将减少定期修改疫苗的必要性。
Hatchett将这类疫苗称为“圣杯”。但他认为，这可能需要多年投入。他说：“如果你想种一棵树，最好的做法是二十年前就种下它。如果当初没有这样做，那么次好的做法就是今天种下它。”
当被问及未来应对SARS-CoV-2的最佳疫苗会是什么时，Hatchett回答：
“坦白说，我们目前还无法确切知道。这显然是我们第一次与这种病毒打交道，我们一直在观察它的扩散和演变……我们仍在收集数据、积累经验。我认为，对于我们目前所知以及可能知道的事情，我们需要保持谦逊。我们只需保持警惕。”
为什么SARS-CoV-2会发生变异？
我们采访的科学家都不对SARS-CoV-2发生变异感到意外。所有病毒都会变异。由于病毒复制机制并不完美，它们常常发生随机的基因改变。这有点像“传话”游戏：孩子们把自己以为听到的内容再传给别人，每一步都会出错，最终的信息与最初的内容大不相同。每当病毒产生一个或多个突变，它就被视为原始病毒的一个“变异株”。
这一突变过程有助于病毒适应并在宿主免疫系统、疫苗接种或药物治疗以及自然竞争的冲击下存活下来。病毒在这些压力下变化得更快。
自疫情开始以来，科学家一直在监测SARS-CoV-2的基因变异。他们的做法是对从患者样本中采集的病毒全部RNA（基因组）进行测序。基因组是生物体维持功能和繁衍所需的全部遗传指令的集合。
中国科学家在武汉首名患者因不明原因肺炎住院仅一周后，便成功完成了首个SARS-CoV-2基因组测序。该序列于2020年1月5日首次拟定，显示该病毒与SARS-CoV-1亲缘关系密切。SARS-CoV-1是一种人类冠状病毒，曾引发严重呼吸道疾病SARS，该病于2002年首次在中国出现，随后传播至许多其他国家。该病毒还与一种在蝙蝠中发现的类SARS冠状病毒相似。
作为单链RNA病毒，SARS-CoV-2的基因组被证实是最长的基因组，超过所有已知RNA病毒。借助测序，科学家迅速定位了负责编码刺突蛋白指令的基因，刺突蛋白是帮助病毒侵入人体细胞的部分。该蛋白随后成为COVID-19疫苗研发的重要靶点。
最初的基因组测序数据显示，SARS-CoV-2的变异速度远慢于大多数其他RNA病毒，仅为导致流感的病毒的一半，约为HIV病毒的四分之一。但其变异速度已有所加快，这得益于随时间推移其所感染的庞大人群（即庞大的宿主库）以及选择压力。
并非所有突变都是坏消息。在某些情况下，突变会削弱病毒，使该变异株无声无息地消失。但在另一些情况下，突变使病毒更容易进入宿主细胞，或更有效地逃避免疫系统，从而使其更难预防和治疗。
迄今为止，已出现五种新的关注变异株在SARS-CoV-2中出现。首个（阿尔法）于2020年9月在英格兰东南部被检测到。随后不久，南非（贝塔）、巴西（伽马）、印度（德尔塔）和秘鲁（兰布达）也相继发现了变异株。令人担忧的是，这些新变异株传播性更强，使其传播速度更快，这增加了再次感染的可能性和病例再度激增的风险。当前所有SARS-CoV-2病毒都是原始病毒的变体，新的变异株将持续出现。
初步研究表明，第一代疫苗对新变异株具有一定保护作用，有助于减少重症和住院。然而，随着病毒进一步变异，以及人们通过接种疫苗或自然感染获得的免疫力逐渐减弱，这些疫苗的效力可能会随时间推移而降低。
寻找薄弱环节
Hatchett认为，就通用冠状病毒疫苗而言，最根本的问题是是否存在“在冠状病毒这一病毒家族中保守存在、可使你产生有效保护性免疫反应的薄弱环节”。
研制通用疫苗的关键问题在于，疫苗应覆盖的范围有多广。这一点也是由Andrew Ward（任职于Scripps Research Institute，位于加利福尼亚州）向我们指出的。他表示：
“应该针对SARS-CoV-2及其变异株吗？应该针对SARS-1和SARS-2吗？应该针对所有sarbecocoviruses（SARS病毒的一个亚群，其中SARS-CoV-1和2是著名成员）还是类SARS病毒？这一点尚不清楚。我们知道，SARS病毒存在于蝙蝠和穿山甲体内，但它们从未像现在这样构成如此大的问题。但有些事情是这样的：如果它并非真正的问题，我们是否还要去追查它，并尝试主动部署疫苗接种计划，让人们接种疫苗或储备疫苗？”
研发通用疫苗本身极具挑战性。例如，科学家多年来一直尝试研发通用流感疫苗，但尚未成功。他们也尚未成功研制出通用HIV疫苗。部分原因在于，这些病毒表面的蛋白质经常改变其形态，使免疫系统难以识别病毒。
但近年来，科学家在理解免疫系统与导致流感和HIV的病毒之间的相互作用方面取得了巨大进展。他们现正利用这些知识研制针对冠状病毒的通用疫苗，这类病毒的变化速度并不那么快。
疫苗创新的漫长历史
通用冠状病毒疫苗之所以令人乐观，原因之一是SARS-CoV-2疫苗的成功研发。该疫苗以创纪录的速度问世，而其基础早在多年前就已奠定。直至1980年代，大多数疫苗都是通过改造病毒或细菌使其不再具有危险性而研制的。这是通过削弱或灭活病原体，使其能够安全注射，从而刺激免疫反应来实现的。尽管这一方法在预防麻疹、脊髓灰质炎、狂犬病和水痘等多种疾病方面非常成功，但并非对所有疾病都有效。
到1980年代，在生物技术兴起的推动下，疫苗生产正处于变革的关口。这一变革首次成功应用于研制乙型肝炎疫苗，据估计，该疾病在全球导致的死亡人数多于结核病、HIV或疟疾。
首款乙型肝炎疫苗由Maurice Hilleman（任职于Merck）研制。该疫苗于1981年获批，是首款可预防癌症的疫苗。慢性乙型肝炎是肝癌的主要成因。事实上，它是仅次于烟草的人类致癌因子。该乙肝疫苗的创新之处在于，它不必使用难以在实验室中培养的完整乙肝病毒，而仅使用病毒的外壳表面颗粒。这是疫苗技术的一项重大突破。
另一种利用病毒颗粒的疫苗是针对人乳头瘤病毒（HPV）的疫苗，该病毒可导致宫颈癌，这种疾病在全球每年导致26万名女性死亡。HPV疫苗于2005年首次获得许可，研制耗时多年。它由微小的蛋白质组成，这些蛋白质类似于四种真实HPV病毒的外部结构，并在酵母中生产。
合成疫苗
疫苗技术在2009年1月起席卷全球、历时19个月的猪流感（甲型H1N1流感）大流行之后迎来了又一次变革。此次大流行在全球共造成151,700至575,400人死亡。该事件由H1N1流感病毒引起，它是一个重要警示，提醒人们大流行可能以多快的速度爆发，以及可能造成多大混乱。它也给开发了数亿剂已获批疫苗以应对大流行的企业提供了深刻教训。尽管仅用六个月就取得了这一成就（这是一项历史纪录），但仍不够快，当时感染高峰已经过去。
部分延误原因在于，在鸡蛋或培养的哺乳动物细胞中培养足够多的病毒需要时间。另一种利用基因工程生产病毒的方法速度快得多，但受到监管障碍的阻碍。为加快未来大流行时的疫苗供应，疫苗专家自2011年起推行了一项新策略，利用基因组学的进展以及电子序列数据的开放共享。再加上新能力（即合成基因的能力），这些工具使科学家得以设计病毒的基因组片段以制备疫苗，从而训练人体在真实病毒入侵时加以识别和应对。
关键在于，新的合成方法使疫苗研发摆脱了耗时的病毒分离、跨地点运输并随后大规模培养的过程。所需的只是从互联网下载相关序列数据，并合成正确的基因，以生成相关病毒成分，从而启动疫苗研发。这种新方法的优势不仅在于速度。它还降低了疫苗生产过程中可能存在的生物安全风险，这与疫苗的生产有关。
研发者也注重提高测试流程的效率。测试通常是疫苗研发中最慢的环节，往往需要数年才能完成。测试首先在动物身上进行，以评估候选疫苗的安全性、所激发免疫反应的强度以及保护效力。完成后再在人体上进行测试。
人体试验分为三个阶段，参与人数逐步增加，费用也不断上升。缩短所需时间和降低成本的一种方法，是利用新的生物标志物。这些标志物能够衡量正常及病理过程，以及对药物的反应。此类生物标志物使得能够在临床试验流程中更早地确定候选疫苗的毒性与效力，并能在不影响安全性的前提下同时开展多项试验。
2011年，来自诺华（Novartis）和Synthetic Genomics两家公司以及Craig Venter研究所（一家非营利研究机构）的一组科学家证明，他们能够在数日内研制出候选疫苗。
这一方法首次成功接受检验是在2013年3月，当时中国卫生官员报告称，一种新型禽流感毒株感染了三人。在获得该病毒基因组序列后仅一周内，由Rino Rappoli领导的诺华团队便成功研制出一种全合成RNA疫苗，已可用于临床前试验，并被证明安全且能引发良好的免疫反应。
这标志着Rappouli所称的从“模拟疫苗”向“数字疫苗”的转变。2013年的这项工作为2020年3月11日COVID-19被宣布为大流行提供了模板。由Moderna研发的COVID-19候选疫苗首剂，于2020年3月16日前已准备好进行人体I期试验。此后不久，许多其他候选疫苗陆续进入研发管线。
新的认识
推动首批COVID-19疫苗向前发展的另一因素，是人们对病毒表面蛋白质及与之结合的抗体的原子结构的认识大幅提升。据Ward称，这在很大程度上得益于冷冻电镜技术的进步，正如他所说，这一进展“为HIV及其他病原体打开了大门”。借助该技术，Ward及其同事发现，冠状病毒借助其刺突蛋白顶部一个称为S-2P的氨基酸小环进入人体细胞并与之融合。这为研制COVID-19疫苗奠定了重要基础。
另一项关键进展是发现了广谱中和抗体（bNAbs）。这类抗体于1990年代初首次从HIV-1感染者的血清中分离出来，且仅在部分感染者感染数年后才会出现。此类抗体的优势在于它们能够中和多种不同的病毒株，一次即可奏效。
发现bNAbs无疑为疫苗设计开辟了新途径。尤其是，它提供了研制通用流感疫苗的可能性，也为HIV疫苗带来希望，而HIV因变异极快，迄今研制难度很大。在COVID-19暴发前，已有多个研究团队在该领域取得进展，并迅速将这些研究转向冠状病毒。他们的目标是研制一种疫苗，以刺激产生针对冠状病毒刺突蛋白上受体结合域（RBD）的bNAbs。
其中一种方法由Barton Haynes（杜克大学免疫学家）向我们介绍。该方法是将多种冠状病毒的RBD小片段连接到蛋白质纳米颗粒上，用作候选疫苗。令人鼓舞的是该方法已在猴子身上被证明，不仅能阻断SARS-CoV-2及其令人担忧的新变异株，还能阻断SARS-CoV-1，以及一组未来可能传播给人类的蝙蝠冠状病毒。
另一种潜在疫苗由Pamela Bjorkman向我们介绍，她是一位结构免疫学家，任职于Caltech。该团队基于2016年牛津大学首次设计的病毒颗粒平台开发了这种疫苗。她说：
“我的实验室确实从事结构生物学研究，这意味着我们研究免疫系统靶标的三维结构，这些靶标通常是从病毒表面伸出的刺突。因此，冠状病毒有著名的刺突，HIV和流感病毒也有。
我们一直在尝试的一件事[针对疫苗]是制作一种纳米颗粒，它是一个小小的、看起来像微型足球的东西，并使用牛津大学开发的一项非常简便的技术，将刺突片段连接到其上。”
他们的疫苗呈现了来自多种动物冠状病毒的多个RBD片段，这些片段被嫁接到连接在纳米颗粒支架上的小蛋白上。在小鼠中进行的测试表明单剂该疫苗可以中和多种人类和动物冠状病毒，包括疫苗设计中未包含的病毒。
根据我们对Jonathan Heeney（比较病理学家，剑桥大学）的采访，他的团队还开发了一种有前景的广谱冠状病毒疫苗。基于对病毒结构的详细筛查，他们合成了DNA构建体，可嵌入传统疫苗平台和最新的mRNA疫苗技术中。
该载体经过特殊设计，以避免引发意外的过度炎症反应，这种反应有时可能危及生命。在动物研究中，他们的候选疫苗提供了保护，可抵御多种沙贝病毒，包括SARS-CoV-1、SARS-CoV-2以及许多蝙蝠冠状病毒。
上述三种方法均尚未在人体中进行测试。剑桥大学的疫苗计划于今年秋季进入1期临床试验，杜克大学的疫苗也即将达到这一里程碑。剑桥大学和加州理工学院的候选疫苗均具有可以制成热稳定冻干粉末的优势。与当前的mRNA疫苗（Moderna和辉瑞）相比，这将使其储存和分销更加便捷。这还将大幅降低生产成本，这对于确保全球公平获得疫苗并控制大流行至关重要。
新的大流行病
尽管科学家已具备在一年内开发泛冠状病毒疫苗的工具，但疫苗的研制并不意味着故事的结束。人口密度增长、人员流动和生态变化意味着，世界仍将面临新大流行病的威胁。
应对这一挑战需要高度的疫情警觉、政治意愿和国际合作，并且需要在COVID-19大流行结束后，持续投资于疫苗研发。正如世界卫生组织指出（2020年9月）：“全球大流行需要全世界共同努力才能结束——在所有人都安全之前，我们中没有一个人是安全的”。
获得疫苗也只是应对大流行病所需举措之一。SARS-CoV-2还让我们认识到，在一线快速开展基因组测序以迅速发现新出现的威胁至关重要。正如Hatchett所主张的，从根本上降低全球流行病和大流行病风险的关键在于“更早发现、更早测序，以及更早采取更具针对性的公共卫生应对措施”。
