基因疗法常借助容易获取的肌肉细胞治疗遗传性疾病。
但肌肉细胞产生目标蛋白质的效率可能达不到所需水平。
研究人员发现，在肌肉细胞中加入蛋白质稳态调节剂，可提高其蛋白质产量，使其成为像肝细胞那样更高效的蛋白质工厂。
这项研究有助于提高基因疗法的有效性，并可用于治疗阿尔茨海默病、帕金森病等多种遗传性疾病。
人体内的细胞并非全都相同。人体各器官的细胞功能差异很大。例如，肝细胞是出色的分泌细胞，因为它们需要制造并输出血液中的许多蛋白质。相比之下，肌肉细胞负责促成肌肉收缩，让你能够活动。
细胞高度特化这一特点对基因疗法有重要影响。基因疗法通过纠正患者 DNA 中错误的根源来治疗遗传性疾病。医疗人员使用无害的病毒或细菌载体将修正基因送入患者细胞，由该基因指示细胞产生治疗疾病所需的蛋白质。肌肉细胞是常见的靶细胞，因为注射到肌肉中的基因疗法比通过其他途径将疗法引入体内更容易实施。但如果基因指示肌肉细胞执行的任务与其特长相差很大，肌肉细胞产生目标蛋白质的效率可能达不到所需水平。
我们是细胞生物学家和生物物理学家，研究健康蛋白质如何在细胞中生成并维持。这一领域称为蛋白质稳态，也称蛋白质稳态调控。我们的最新发表的研究详细介绍了一种方法：通过改变蛋白质调控网络，让肌肉细胞更像肝细胞，从而增强其响应基因疗法、治疗遗传性疾病的能力。
提升蛋白质工厂的效能
基因疗法具有巨大潜力的一种疾病是α1抗胰蛋白酶（AAT）缺乏症，这种疾病会导致肝细胞无法生成足量的 AAT 蛋白，进而造成肺组织破坏，并可能引发严重的呼吸问题，包括慢性阻塞性肺疾病（COPD）或肺气肿等严重肺部疾病。
患者通常通过输注 AAT接受治疗。但这意味着患者要么定期前往医院，要么在家中终身使用昂贵的设备。替换最初导致 AAT 缺乏的缺陷基因，可能会给患者带来福音。目前的基因疗法会将产生 AAT 的基因注入肌肉。我们的同事之一Terence Flotte开发了一种方法，利用无害版本的腺相关病毒作为载体，通过注射将 AAT 基因疗法送入体内，使蛋白质能够持续释放数年。
但肌肉细胞并不擅长制造基因指示它们产生的 AAT 蛋白。Flotte 及其团队发现，接受基因疗法后 1 至 5 年，AAT 水平仅为2% 至 2.5%，远低于产生治疗效果所需的最佳浓度。
我们希望找到一种方法，让肌肉细胞像肝细胞一样成为更高效的蛋白质工厂。我们在小鼠肌肉细胞上测试了多种不同分子，以确定它们是否能促进 AAT 分泌。我们发现，加入一种名为伏立诺他（SAHA）的分子，有助于肌肉细胞以更接近肝细胞的水平生成 AAT。这是因为 SAHA 是一种蛋白质稳态调节剂，能够提高细胞的蛋白质产量。
我们认为，未来在基因疗法中加入 SAHA 或类似的蛋白质稳态调节剂，可能有助于提高这些疗法治疗多种遗传性疾病的效果。
基因疗法之外
我们的发现不仅对基因疗法有意义。例如，mRNA 疫苗的有效性也会受到细胞生成特定类型蛋白质能力的影响。由于大多数 mRNA 疫苗通过肌肉注射，可能也会面临与基因疗法相同的局限，产生不够理想的免疫反应。提高肌肉细胞的蛋白质产量，或许能增强疫苗引发的免疫力。
此外，生物技术行业开发的许多药物被称为生物制剂，它们源自天然来源，因此高度依赖特定细胞的蛋白质生产能力。但许多此类药物使用的细胞并不擅长大量生成蛋白质。在细胞中加入蛋白质稳态增强剂，可能优化蛋白质产量并提高药物疗效。
蛋白质稳态是一个迅速发展的领域，其应用不止于药物研发。许多神经退行性疾病，如阿尔茨海默病和帕金森病，都与蛋白质调控异常有关。随着时间推移，细胞管理蛋白质生成和利用的能力逐渐衰退，这可能会促成年龄相关疾病。进一步研究如何改善蛋白质稳态背后的细胞机制，或有助于延缓衰老，并为治疗多种疾病开辟新途径。
