癌细胞如何变得会死亡：新研究揭示，为治疗开辟新途径

• 癌细胞的一个决定性特征是其永生性。

• 但现在，美国的研究人员发现了一种使癌细胞变得会死亡的方法，为治疗铺平了道路。

癌细胞的一个决定性特征是它们的永生性。通常，正常细胞在停止生长之前，分裂次数是有限的。然而，癌细胞可以克服这一限制，形成肿瘤，并通过持续复制来绕过“死亡”。

端粒在决定细胞能够分裂多少次方面发挥着重要作用。端粒是位于染色体末端的DNA重复序列，而染色体是包含遗传信息的结构。在正常细胞中，持续的复制循环会使端粒不断缩短，直至极短，最终促使细胞停止复制。相比之下，肿瘤细胞可以通过激活一种名为端粒酶的酶来维持端粒长度，该酶在每次复制过程中重建端粒。

端粒酶由一个名为TERT的基因编码，该基因是癌症中最常发生突变的基因之一。TERT突变会导致细胞产生略微过量的端粒酶，并被认为有助于癌细胞在高速复制的同时保持较长的端粒。黑色素瘤是一种侵袭性皮肤癌，其生长高度依赖端粒酶，并且四分之三 的黑色素瘤会在端粒酶中出现突变。这些相同的TERT突变也见于其他癌症类型。

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出人意料的是，研究人员发现TERT突变只能部分解释黑色素瘤中端粒的长寿。虽然TERT突变确实延长了细胞的寿命，但并未使其永生。这意味着必定还有其他因素帮助端粒酶使细胞不受控制地生长。但这一“第二次打击”究竟是什么，至今尚不清楚。

我们是研究端粒在人类健康与疾病（如癌症）中所起作用的研究人员，任职于匹兹堡大学Alder实验室。在研究肿瘤如何维持端粒时，我们与同事发现了拼图中的另一块：黑色素瘤中的另一个与端粒相关的基因。

细胞永生性获得助力

我们的团队专注于黑色素瘤，因为这类癌症与端粒较长的人群有关。我们检查了数百例黑色素瘤的DNA测序数据，寻找与端粒长度相关基因的突变。

我们发现了一个名为TPP1的基因中存在一簇突变。该基因编码构成名为shelterin的分子复合物的六种蛋白质之一，该复合物包被并保护端粒。更有趣的是，已知TPP1能够激活端粒酶。将TPP1基因与癌症端粒联系起来，在某种意义上是显而易见的。毕竟，早在十多年前，研究人员便已证明TPP1会提高端粒酶活性。

我们测试了过量的TPP1是否能使细胞永生。仅向细胞中导入TPP1蛋白时，细胞死亡率和端粒长度均无变化。但当我们同时导入TERT和TPP1蛋白时，发现二者协同作用，引起显著的端粒延长。

为验证我们的假设，我们随后利用CRISPR-Cas9基因组编辑技术，将TPP1突变导入黑色素瘤细胞中。我们观察到细胞产生的TPP1蛋白量增加，随后端粒酶活性也随之增强。最后，我们回到DNA测序数据，发现5%的黑色素瘤同时携带TERT和TPP1突变。虽然这仍是黑色素瘤中相当大的比例，但很可能还有其他因素也参与该癌症的端粒维持。

我们的发现表明TPP1很可能是缺失的拼图之一，它能增强端粒酶维持端粒、支持肿瘤生长和永生的能力。

使癌症变得会死亡

既然已知癌症利用这些基因进行复制和生长，研究人员便可阻断这些基因，从而有可能阻止端粒延长，使癌细胞变得会死亡。这一发现不仅为科学家提供了另一条潜在的癌症治疗途径，还提请人们关注一类未受充分重视的突变，这些突变位于传统基因范畴之外，却可能在癌症诊断中发挥作用。