抗生素是现代医疗保健的重要组成部分，但可能会伤害我们肠道中的有益菌。
麻省理工学院的工程师找到了一种利用工程改造细菌来防止这种情况的方法。
它能保护肠道细菌，同时仍允许抗生素在血液中循环。
抗生素是救命药物，但也可能伤害生活在人体肠道中的有益微生物。接受抗生素治疗后，一些患者可能会出现炎症或机会性感染，例如艰难梭菌。不加选择地使用抗生素对付肠道微生物，也可能助长这些药物耐药性的传播。
为降低这些风险，麻省理工学院的工程师开发了一种新方法，以帮助保护人体消化道的天然菌群。他们选取一种可安全供人食用的细菌菌株，并通过工程改造，使其能够安全地产生一种可分解β-内酰胺类抗生素的酶。这类抗生素包括氨苄西林、阿莫西林以及其他常用药物。
研究人员在一项小鼠研究中发现，与抗生素一同使用这种“活体生物疗法”时，它能保护肠道微生物群，同时使血液中的抗生素浓度保持较高水平。
麻省理工学院医学工程与科学研究所（IMES）及生物工程系Termeer医学工程与科学教授、这项新研究的资深作者James Collins表示：“这项研究表明，我们可以利用合成生物学，创造一类新的工程改造疗法，以减少抗生素的不良影响。”
IMES和哈佛大学怀斯生物启发工程研究所的研究科学家、博士’15届校友Andres Cubillos-Ruiz是这篇论文的第一作者。论文今日发表于《自然·生物医学工程》其他作者包括麻省理工学院研究生Miguel Alcantar和Pablo Cardenas、怀斯研究所职员科学家Nina Donghia，以及布罗德研究所研究科学家Julian Avila-Pacheco。
保护肠道
过去二十年来，研究表明，人体肠道微生物不仅在新陈代谢方面发挥重要作用，也影响免疫功能和神经系统功能。
Cubillos-Ruiz说：“在人的一生中，这些肠道微生物会组成一个高度多样化的群落，在体内发挥重要作用。问题在于，药物或某些饮食等干预措施会改变微生物群的组成，使其进入一种称为菌群失调的异常状态。一些微生物群消失，另一些微生物的代谢活动则增强。这种失衡可能导致各种健康问题。”
可能出现的一种严重并发症是感染艰难梭菌。这种微生物通常生活在肠道中，但一般不会造成伤害。然而，当抗生素杀死那些与艰难梭菌竞争的菌株后，这些细菌就可能大量繁殖并导致腹泻和结肠炎。艰难梭菌在美国每年感染约50万人，并造成约1.5万人死亡。
医生有时会给服用抗生素的人开益生菌（有益细菌的混合物），但这些益生菌通常也容易受到抗生素影响，而且无法完全复现肠道中的原生微生物群。
Cubillos-Ruiz说：“常规益生菌的多样性无法与原生微生物相比。它们无法发挥与你一生中逐渐培养起来的原生微生物相同的作用。”
为了保护微生物群免受抗生素影响，研究人员决定使用改造过的细菌。他们对一种名为乳酸乳球菌的细菌菌株进行工程改造，使其递送一种可分解β-内酰胺类抗生素的酶。这种细菌通常用于奶酪生产。β-内酰胺类药物约占美国处方抗生素的60%。
这些细菌经口服进入体内后，会短暂地在肠道定植，并分泌一种名为β-内酰胺酶的酶。随后，这种酶会分解到达肠道的抗生素。口服抗生素时，药物主要从胃部进入血液，因此仍能以较高浓度在体内循环。这种方法也可与注射用抗生素配合使用，因为注射的药物最终也会到达肠道。完成作用后，工程改造细菌会经消化道排出体外。
使用可分解抗生素的工程改造细菌有特殊的安全要求：β-内酰胺酶会使携带该酶的细胞获得抗生素耐药性，而且相关基因很容易在不同细菌之间传播。为解决这一问题，研究人员采用合成生物学方法，重新编码细菌合成这种酶的方式。他们将β-内酰胺酶基因拆分成两段，每段分别编码酶的一个片段。这两段基因位于不同的DNA片段上，因此两段基因同时转移到另一细菌细胞中的可能性极低。
这些β-内酰胺酶片段会被运送到细胞外，并在那里重新组装，恢复酶的功能。由于β-内酰胺酶此时可以在周围环境中自由扩散，其活性便成为肠道细菌群落的“公共资源”。这可以防止工程改造细胞相对于肠道原生微生物获得优势。
Cubillos-Ruiz说：“我们的生物遏制策略能够将抗生素降解酶送入肠道，同时避免基因水平转移到其他细菌的风险，也不会让活体生物疗法获得额外的竞争优势。”
维持微生物多样性
为检验这一方法，研究人员每给小鼠注射一次氨苄西林，就给它们口服两剂工程改造细菌。这些细菌进入肠道后开始释放β-内酰胺酶。研究人员发现，这些小鼠血液中的氨苄西林含量，与未接受工程改造细菌的小鼠一样高。
在肠道中，接受工程改造细菌的小鼠保持了远高于仅接受抗生素小鼠的微生物多样性。仅接受抗生素的小鼠在使用氨苄西林后，微生物多样性显著下降。此外，接受工程改造细菌的小鼠无一出现机会性艰难梭菌感染，而仅接受抗生素的小鼠肠道中均检测到大量艰难梭菌。
Cubillos-Ruiz说：“这有力地证明，这种方法能够保护肠道微生物群，同时保持抗生素的疗效，因为它不会改变血液中的抗生素浓度。”
研究人员还发现，消除抗生素治疗带来的进化压力后，肠道微生物在治疗后产生抗生素耐药性的可能性大大降低。相比之下，在接受抗生素但未接受工程改造细菌的小鼠体内存活的微生物中，研究人员发现了许多抗生素耐药基因。这些基因可能传给有害细菌，使抗生素耐药性问题加剧。
研究人员现在计划开始开发一种治疗方案，以便在因抗生素诱发的肠道菌群失调而有较高急性疾病风险的人群中进行测试。他们希望这种方案最终能用于保护所有因肠道外感染而需要服用抗生素的人。
Cubillos-Ruiz说：“如果肠道里不需要抗生素发挥作用，就应该保护微生物群。这就像照X光时穿上铅围裙，保护身体其他部位免受电离辐射。此前没有任何干预措施能提供这种程度的保护。借助我们的新技术，我们可以通过保留有益肠道微生物、降低新型耐药菌株出现的可能性，让抗生素变得更安全。”
这项研究由国防威胁降低局、Paul G. Allen前沿集团、怀斯研究所以及美国国家科学基金会研究生研究奖学金资助。
