美西螈是一种水生蝾螈，以能够再生身体部分组织而闻名。1964年，研究人员观察到它们还能再生部分脑组织。
一项近期研究揭示了这一过程。
研究美西螈实现近乎完美再生所依赖的基因和细胞类型，或许是改进治疗方法、释放人类再生潜能的关键。
美西螈（Ambystoma mexicanum）是一种水生蝾螈，以能够再生脊髓、心脏和四肢而闻名。这些两栖动物还会不断生成新的神经元，且终其一生皆如此。1964年，研究人员观察到成年美西螈能够再生部分脑组织，即使脑部一大片区域被完全切除也不例外。但一项研究发现，美西螈的脑再生在重建原有组织结构方面能力有限。
那么，美西螈在受伤后究竟能多完美地再生脑部？
作为一名研究细胞层面再生的研究人员，我和我在苏黎世联邦理工学院特鲁特莱因实验室以及维也纳分子病理学研究所田中实验室的同事想知道，美西螈能否再生脑内所有不同类型的细胞，包括连接不同脑区的神经通路。在我们最近发表的研究中，我们绘制了构成美西螈部分脑区的细胞图谱，揭示了其再生方式以及不同物种间脑部演化的线索。
为什么要研究细胞？
不同细胞类型具有不同功能。它们之所以能专门承担特定角色，是因为各自表达不同的基因。了解脑内有哪些细胞类型及其功能，有助于厘清脑部运作的整体图景，也能让研究人员比较演化过程，并寻找不同物种间的生物学规律。
了解哪些细胞表达哪些基因，一种方法是采用名为单细胞RNA测序（scRNA-seq）的技术。这项技术可以让研究人员统计特定样本中每个细胞内处于活跃状态的基因数量，从而“定格”细胞被采集时正在进行的活动。
这项技术对于了解动物脑内存在的细胞类型发挥了重要作用。科学家已在鱼类、爬行动物、小鼠乃至人类中使用scRNA-seq。但脑部演化谜题中一块重要拼图一直缺失：两栖动物。
绘制美西螈脑图谱
我们的团队决定聚焦于美西螈的端脑。在人类中，端脑是脑部最大的分区，其中有一个名为新皮层的区域，在动物行为和认知中发挥关键作用。在近期的演化过程中，与其他脑区相比，新皮层的体积大幅增长。同样，构成整个端脑的细胞类型也随着时间推移高度多样化，复杂程度不断增加，因此这一脑区很值得研究。
我们使用scRNA-seq识别构成美西螈端脑的不同细胞类型，包括不同类型的神经元和祖细胞。祖细胞可以分裂产生更多同类细胞，也可以转变为其他细胞类型。我们识别了祖细胞转变为神经元时活跃的基因，并发现许多细胞在成为成熟神经元之前，会经过一种称为神经母细胞的中间细胞类型；此前尚未发现美西螈体内存在这种细胞。
随后，我们通过切除美西螈端脑的一部分来检验其再生能力。利用一种专门的scRNA-seq方法，我们得以捕捉并测序受伤后一至十二周再生不同阶段产生的所有新细胞。最终，我们发现，被切除的所有细胞类型都完全恢复了。
我们观察到，脑再生主要分为三个阶段。第一阶段，祖细胞数量迅速增加，其中一小部分会启动伤口愈合过程。第二阶段，祖细胞开始分化为神经母细胞。最后，在第三阶段，神经母细胞分化为与原先丢失的神经元相同的类型。
令人惊讶的是，我们还观察到，被切断的神经元连接重新连接了切除区域与脑内其他区域。这种重新连接表明，再生区域也恢复了原有功能。
两栖动物与人类大脑
将两栖动物纳入演化拼图，有助于研究人员推断脑部及其细胞类型随时间发生了怎样的变化，以及再生背后的机制。
将美西螈数据与其他物种比较后，我们发现，其端脑细胞与哺乳动物的海马体（参与记忆形成的脑区）以及嗅觉皮层（参与嗅觉的脑区）高度相似。我们甚至发现，美西螈的一种细胞类型与新皮层有些相似；在人类中，新皮层是负责感知、思维和空间推理的脑区。这些相似之处表明，这些脑区可能在演化过程中得以保留，或始终维持相近的特征；哺乳动物的新皮层也可能在两栖动物端脑中拥有一种祖先细胞类型。
我们的研究揭示了脑再生过程，包括涉及哪些基因以及细胞最终如何成为神经元，但我们仍不知道是什么外部信号启动了这一过程。此外，我们也不知道所发现的这些过程是否仍存在于较晚演化而来的动物中，例如小鼠或人类。
不过，破解脑部演化谜题并非我们独自努力。托舍斯实验室（哥伦比亚大学）研究了另一种蝾螈Pleurodeles waltl的细胞类型多样性；中国广东省医学科学院的费氏实验室及生命科学公司华大基因的合作者则研究了细胞类型在美西螈前脑中的空间分布。
识别美西螈脑内的所有细胞类型，也有助于推动再生医学的创新研究。小鼠和人类的大脑在很大程度上已丧失自我修复或再生的能力。针对严重脑损伤的医疗干预目前侧重于药物和干细胞疗法，以增强或促进修复。研究美西螈实现近乎完美再生所依赖的基因和细胞类型，或许是改进严重损伤治疗方法、释放人类再生潜能的关键。
