一种机器学习算法已识别出一种新的抗生素化合物。
该药物能够杀灭此前对所有已知抗生素均具有耐药性的细菌。
由于成本原因，近几十年来新抗生素的研发数量极少。
麻省理工学院的研究人员利用机器学习算法，识别出一种强效的新型抗生素化合物。在实验室测试中，该药物杀灭了世界上许多最具问题的致病细菌，包括一些对所有已知抗生素均具有耐药性的菌株。该药物还在两种不同的小鼠模型中清除了感染。
该计算机模型能够在数日内筛选超过一亿种化学化合物，其设计目的是筛选出潜在的抗生素，这些抗生素杀灭细菌的机制不同于现有药物。
“我们希望开发一个平台，借助人工智能的力量，开启抗生素药物研发的新时代，”麻省理工学院医学工程与科学研究所（IMES）及生物工程系Termeer医学工程与科学讲席教授James Collins表示，“我们的方法发现了这一了不起的分子，可以说它是已发现的抗生素中较为强效的一种。”
在这项新研究中，研究人员还识别出其他几种有前景的抗生素候选物，并计划对其进行进一步测试。他们认为，该模型还可用于设计新药，依据是模型已学习到能使药物杀灭细菌的化学结构特征。
“该机器学习模型能够在计算机模拟中探索大型化学空间，而这些空间对于传统实验方法而言成本过高，难以承受，”麻省理工学院计算机科学与人工智能实验室（CSAIL）电气工程与计算机科学Delta Electronics教授Regina Barzilay表示。
Barzilay与Collins是麻省理工学院阿卜杜勒·拉蒂夫·贾米尔医学机器学习诊所（J-Clinic）的教员联合负责人，两人同为该研究的资深作者，该研究今日发表于《Cell》。论文第一作者为Jonathan Stokes，他是麻省理工学院及麻省理工学院与哈佛大学布罗德研究所的博士后研究员。
一条新的研发流程
过去几十年间，新抗生素的研发数量极少，而且近期获批的抗生素大多只是现有药物的细微变体。目前筛选新抗生素的方法往往成本过高、需要大量时间投入，并且通常局限于狭窄的化学多样性范围。
“我们正面临日益严峻的抗生素耐药性危机，这一局面一方面是由于越来越多的病原体对现有抗生素产生耐药性，另一方面是由于生物技术和制药行业在新抗生素研发方面的管线乏力，”Collins表示。
为了寻找全新的化合物，他与Barzilay教授、Tommi Jaakkola教授以及他们的学生Kevin Yang、Kyle Swanson和Wengong Jin合作。此前，这些学生已开发出机器学习计算机模型，可经训练用于分析化合物的分子结构，并将其与特定特性（例如杀灭细菌的能力）相关联。
利用预测性计算机模型进行“计算机模拟”筛选的想法并不新鲜，但直到目前，这些模型的准确性都不足以推动药物研发发生变革。此前，分子被表示为向量，反映某些化学基团的存在与否。然而，新的神经网络能够自动学习这些表示，将分子映射为连续向量，随后用于预测其性质。
在此案例中，研究人员设计了模型，旨在寻找使分子能够有效杀灭大肠杆菌的化学特征。为此，他们使用约2,500种分子训练该模型，其中包括约1,700种经美国FDA批准的药物，以及800种结构多样、生物活性范围广泛的天然产物。
模型训练完成后，研究人员在布罗德研究所的药物再利用中心（Drug Repurposing Hub）上对其进行了测试，该数据库包含约6,000种化合物。模型筛选出一种被预测具有强抗菌活性、且化学结构不同于任何现有抗生素的分子。研究人员还利用另一种机器学习模型表明，该分子对人体细胞的毒性可能较低。
研究人员决定将这种分子命名为halicin，以纪念《2001：太空漫游》中虚构的人工智能系统。此前，该分子曾被作为可能的糖尿病药物进行研究。研究人员用其测试了从患者体内分离并在培养皿中培养的数十种细菌菌株，发现它能够杀灭许多对治疗具有耐药性的细菌，包括艰难梭菌、鲍曼不动杆菌和结核分枝杆菌。该药物对其测试的所有菌种均有效，唯一例外是铜绿假单胞菌，这是一种难以治疗的肺部病原体。
为测试halicin在活体动物中的有效性，研究人员用其治疗感染了鲍曼不动杆菌的小鼠。该细菌已感染了许多驻扎在伊拉克和阿富汗的美国士兵。研究人员所用的鲍曼不动杆菌菌株对所有已知抗生素均具有耐药性，但使用含halicin的软膏后，感染在24小时内被完全清除。
初步研究表明，halicin通过破坏细菌维持细胞膜两侧电化学梯度的能力来杀灭细菌。除其他功能外，这一梯度对于产生ATP（细胞用于储存能量的分子）必不可少，因此，一旦梯度瓦解，细胞便会死亡。研究人员表示，这类杀灭机制可能使细菌难以产生耐药性。
“当我们处理的分子很可能与细胞膜成分相结合时，细胞不一定能够通过单一突变或几个突变来改变外膜的化学性质。此类突变在进化上获得往往要复杂得多，”Stokes表示。
在本研究中，研究人员发现大肠杆菌在为期30天的治疗期间未对halicin产生任何耐药性。相比之下，细菌在一至三天内就开始对抗生素环丙沙星产生耐药性，30天后，细菌对环丙沙星的耐药性约为实验开始时的200倍。
研究人员计划与制药公司或非营利组织合作，进一步研究halicin，希望能将其开发用于人类。
优化分子
在识别出halicin后，研究人员还利用其模型，从ZINC15数据库中筛选了超过1亿种分子。该数据库是一个在线化合物库，收录约15亿种化学化合物。此次筛选仅用时三天，识别出23种候选分子，它们在结构上不同于现有抗生素，并且被预测对人体细胞无毒。
在针对五种细菌的实验室测试中，研究人员发现其中八种分子显示出抗菌活性，其中两种尤为强效。研究人员现计划进一步测试这些分子，并对ZINC15数据库进行更多筛选。
研究人员还计划利用其模型设计新抗生素并优化现有分子。例如，他们可以训练模型添加某些特征，使特定抗生素仅针对特定细菌发挥作用，从而避免其杀灭患者消化道中的有益菌。
“这项突破性工作标志着抗生素研发乃至整个药物研发领域的范式转变，”以色列理工学院（Technion）生物学与计算机科学教授Roy Kishony表示，他并未参与该研究。“除计算机模拟筛选外，这一方法还将使深度学习能够应用于抗生素开发的各个阶段，从发现到通过药物改良和药物化学手段提升疗效与降低毒性。”
