阿洛伊斯·阿尔茨海默提出的理论认为，大脑中的斑块（即淀粉样β蛋白的不溶性团块）是阿尔茨海默病的病因，这一观点在他发现该病一百多年后仍然成立。
然而，该领域的研究人员认为，这一理论无法解释为何斑块的存在并不总是引发神经系统症状。
也无法解释为何以减少这些斑块为目标的药物临床试验大多未能成功。
他们近期研究了在具有阿尔茨海默病遗传易感性的人群中，大脑斑块的数量与残留的可溶性淀粉样β42的数量，哪一个对疾病进展更为重要。
研究结果显示，脑脊液（即包围大脑和脊髓的液体）中淀粉样β42水平较高者得到了保护，且在研究期间其认知功能得以保持。
研究人员表示，这一发现可能是治疗阿尔茨海默病以及帕金森病和运动神经元病等其他蛋白质聚集性疾病的关键。
1906年，精神病学家兼神经解剖学家阿洛伊斯·阿尔茨海默在德国蒂宾根的一次精神病学家聚会上报告了“一种罕见的严重大脑皮层疾病进程”。该病例为一名50岁女性，她患有记忆丧失、妄想、幻觉、攻击性行为和意识混乱等症状，且所有症状不断恶化，直至五年后因早逝去世。
在尸检中，阿尔茨海默注意到她大脑上有独特的斑块。这些斑块（即淀粉样β蛋白的团块）至今仍被认为是阿尔茨海默病的病因。
然而，这一理论存在两个主要问题。第一，它无法解释为何许多受试者（甚至是老年人）大脑中存在斑块，却没有任何神经系统症状，例如记忆丧失。第二，以减少这些斑块为目标的药物临床试验大多未能成功——近期一个例外，相关内容稍后再谈。
当淀粉样β蛋白以斑块（不溶性团块）的形式积累时，蛋白质原本的可溶性形式——在大脑中发挥重要功能——会被消耗并流失。一些研究表明，可溶性淀粉样β（即淀粉样β42）水平降低，会导致患者临床结局恶化。
在一项近期研究中，相关成果发表于《阿尔茨海默病杂志》，我们探究了对阿尔茨海默病进展更为重要的，究竟是大脑中斑块的数量，还是残留的淀粉样β42的数量。
为回答这一问题，我们研究了一组携带罕见遗传基因突变的人群数据，该突变使其罹患阿尔茨海默病的风险很高。参与者来自显性遗传阿尔茨海默病网络队列研究。
我们发现，淀粉样β42（即淀粉样β的功能性形式）的减少，比斑块（即淀粉样β的不溶性团块）的数量更具危害性。
参与者平均随访三年，我们发现，脑脊液（即包围大脑和脊髓的液体）中淀粉样β42水平较高者得到了保护，且在研究期间其认知功能得以保持。这与诸多研究结果相符，这些研究表明淀粉样β42在记忆与认知方面具有重要功能。
这一发现同样具有意义，因为我们研究的对象是携带该基因突变并发展为阿尔茨海默病的人群，该群体被认为能为“淀粉样β斑块有害”这一观点提供最有力的证据。然而，即便在该群体中，脑脊液（CSF）中淀粉样β42水平较高者，无论其大脑中斑块数量多少，认知功能仍保持正常。
还值得一提的是，在某些罕见的遗传性阿尔茨海默病类型中，例如携带所谓大阪基因突变或北极突变的人群，患者可在淀粉样β42水平较低且未检测到斑块的情况下发展为痴呆。这表明斑块可能并非其痴呆的病因，而淀粉样β42水平降低则可能是原因。
世界经济论坛为应对阿尔茨海默病正在采取哪些行动？
仑卡奈单抗——近期的一个例外
我们的发现将如何影响阿尔茨海默病的药物研发与临床试验？在近期仑卡奈单抗（一种可减少斑块的抗体药物）的试验之前，所有阿尔茨海默病药物试验均以失败告终。仑卡奈单抗，一种可减少斑块的抗体药物，此前所有阿尔茨海默病药物试验均告失败。
部分药物的设计initially基于以下原理：若正常蛋白水平降低，患者积累的斑块就会减少。然而遗憾的是，这些药物常常使患者的病情恶化。
据报道，仑卡奈单抗在减缓认知衰退方面具有微小但显著的效果。根据此前的研究，该药物会提高脑脊液中淀粉样β42的水平。这再次与我们的假设相一致，即正常淀粉样蛋白的增加可能是有益的。
待仑卡奈单抗试验结果发表后，我们将获得更多信息。目前，我们所掌握的仅是药物生产商发布的一份新闻稿。
我们认为，未来的试验应重点关注淀粉样β42的水平，以及将其提高并恢复至正常值是否有益，而非以清除其为目标。这可以通过使用与淀粉样β42相似、但聚集程度低于天然蛋白的蛋白质来实现，即所谓的“蛋白类似物”。
这种主动补充蛋白质的方法，可能成为治疗阿尔茨海默病以及帕金森病和运动神经元病等其他蛋白质聚集性疾病的一条有前景的新途径。
