詹姆斯·道格拉斯（James Douglas）于1946年启动了一项研究，该研究已成为世界上持续时间最长的人类健康研究。
一项子研究，即Insight 46，运用前沿的成像和人工智能技术，考察大脑衰老和痴呆症。
相关调查突出了有关阿尔茨海默病的4个关键主题，下文将对这些主题进行总结。
1946年3月，即第二次世界大战结束仅数月后，James Douglas 开展了一项具有开创性且意义非凡的研究。该研究以5,362名婴儿为代表性样本，这些婴儿均出生于当月同一周。该研究最初是一项关于分娩成本以及产科服务质量和效率的一次性调查。此后，它发展成为全球持续时间最长的、覆盖人类整个生命历程的健康研究。
英国医学研究理事会 健康与发展全国调查 （NSHD），也被称为英国1946年出生队列，至今仍在持续进行，其信息使我们得以深入了解健康相关的新认识，包括大脑的运作机制以及阿尔茨海默病的发展。我们有幸延续道格拉斯的工作，事实上，我们今天仍在使用他在七十多年前开始收集的数据。
2016年，该队列中有502人参与了一项子研究，称为Insight 46，该研究专门旨在探讨大脑衰老、痴呆症及其生命历程影响因素。我们运用前沿的成像和人工智能技术，此后一直在持续观察他们的大脑。
我们的研究结果揭示了若干重要见解，包括：
童年时期的认知功能与70年后的认知表现相关。
教育不仅增加机会，还与晚年的大脑健康显著相关。
中年似乎是高血压和心血管风险可能影响痴呆症风险的时期。
虽然中年体重增加会带来诸多不利健康影响，但晚年体重下降在某些情况下可能是大脑健康受损的征兆。
事情的起源
但研究开始时，其任务十分具体。英国政府急于在第二次世界大战后重建基础设施，着手探究是什么可能让人们不愿生育。自19世纪中叶以来，全国出生率一直稳步下降，事实上，至少自20世纪20年代起便已令人担忧。战后劳动力增长的需求使这一目标尤为紧迫。这还与婴儿死亡率、家庭相关支持的可获得性与质量，以及此类支持在多大程度上促进了母婴健康与存活有关的担忧相联系。
为调查这些问题，人口调查委员会与英国皇家妇产科医师学会任命了道格拉斯——他是一位关注公共卫生的医生，因其对二战空袭对儿童心理健康影响的研究而闻名。道格拉斯招募了健康访视员，他们前往英国本土，对1946年3月某一周内分娩的每一位母亲进行访谈——在任何情况下这都是一项重大成就，更何况在一个刚经历战争蹂躏、仍实行食品、燃料和服装配给制的国家。
健康访视员找到了13,687位母亲，就其医疗和社会护理的体验及其费用（此事发生于英国国民健康服务体系NHS成立的两年前）、婴儿的健康与存活状况，以及家庭状况进行了询问。研究结果被整理成一本名为《Maternity in Great Britain》的书。
研究结果凸显了健康访视和社区婴儿护理服务的益处，以及贫困家庭的婴儿如何遭受更差的健康状况和更短的存活期，分娩成本不成比例地侵蚀了他们的收入。这发生在计算机普及之前多年，因此信息是人工处理的，这同样是一项非凡的成就。
在其著作《The Life Project》，科学记者 Helen Pearson 引用了该调查中提出的部分问题。这些问题很大程度上揭示了当时的社会状况。
这个宝宝在床上时，谁照顾你的丈夫？
你是否能领到每天一品脱的额外牛奶配额？
你为宝宝购买背心、尿布、衬裙、婴儿鞋、童帽、披肩、短裤和橡胶床单花了多少钱？
你为自己购买罩衫、紧身胸衣、睡衣、短裤和胸罩花了多少钱？
尽管战后婴儿潮缓解了出生率危机，道格拉斯仍希望查明他所发现的健康不平等是否持续存在。为使研究规模更易于管理，选取了5,362人作为随访样本。
英国在这类出生队列方面极为丰富。它们几乎涵盖了整整一个世纪，令全世界羡慕。按年龄从大到小排列，继NSHD之后分别是：1958年出生的全国儿童发展研究；1970年英国队列研究；1989—1990年出生的Next Steps；千禧年队列研究；以及2020年代儿童研究。这些队列将使我们能够观察哪些结局在这段时间内保持不变。若需要非常大的样本量，例如针对罕见结局或某些类型的遗传学研究，这些队列还可以合并使用
有趣的是，与1946年队列相比，1958年队列中教育与日常读写和算术能力之间似乎存在更强的关联。原因何在？很可能是因为在这中间的12年里，政府将最低离校年龄从15岁提高到了16岁。此后，获得至少某种资格证书后离校的儿童比例大幅上升。
道格拉斯安排研究成员在学校接受认知测试，结果显示，中产阶级家庭的儿童进入文法学校的可能性显著高于测试得分至少同样高的工人阶级家庭儿童。这反映了一个长期存在的政策关切，即所谓的“人才浪费”危机，正如1959年的 《克劳瑟报告》（Crowther report）。
这些认知功能指标难以事后估算，但事实证明它们极其宝贵，不仅可用于研究其早期决定因素（如健康、发育和家庭环境），还可作为心理衰老的主要预测指标。
1946年队列的历史伴随着技术变革，包括血液检测、成像和遗传学方面的变革。可穿戴和远程技术的最新进展，例如可追踪活动、心率和睡眠模式的智能手表，有望开启一个新时代，使健康、认知功能和活动数据得以在家庭环境中以极高的细致程度收集，随着队列成员逐渐老化，这一点将愈发重要。
每年我们都会向参与者寄送生日贺卡，并附上一份通讯，总结过去一年队列研究的主要发现。团队一边围坐在长桌旁聊天，一边往信封里装信件，这是一项有趣的团队传统。贺卡的设计反映了这些年来艺术品味的变化。
追踪细微变化
当队列成员进入35岁左右时，当时的NSHD主任Mike Wadsworth将研究重点转向身心健康，尤其关注在普通人群中存在细微差异的指标，如血压、肺功能、身体机能和情绪症状。随后的主任Diana Kuh和Nish Chaturvedi进一步强化了这一方法。
43岁时再次开展认知功能评估，重点关注易随年龄衰退的技能，如记忆力、注意力和心理速度。这些指标连同身体与精神健康指标及其生命历程影响因素，构成了我们开展大脑研究Insight 46的基础。
我们两人都习惯于与研究参与者互动，因此切勿忘记，数字背后是一个个真实的人。我们对参与者愿意付出的一切深感敬佩：问卷、测试、医疗设备和检查、抽血，现在还包括脑部扫描，并且有一部分人还接受了腰椎穿刺。
我们反过来也有责任深入了解这些人，保护他们的匿名性，并在发现问题时履行照护义务。这让我们感觉自己像是在做“未来侦探”，着眼未来，同时又依循一份路线图，而这份路线图只有依靠研究成员76年的付出才得以实现。
什么是痴呆症？
痴呆症一词源自古语，意为“失去心智”，但如今它指的是一种获得性（并非出生时即存在）、进行性认知障碍综合征，其严重程度足以干扰日常活动，例如规划膳食、管理账单和药物，以及料理家务。
随着认知障碍加重，这些活动会受到越来越多的损害，最终会扰乱穿衣和洗澡等基本自理能力。有时还会伴有抑郁、偏执、攻击性、游走或睡眠—觉醒周期颠倒。因此，痴呆症与正常衰老过程中出现的轻度认知变化有很大不同。
阿尔茨海默病是最常见的痴呆症类型。从生物学层面看，一个关键过程是大脑中β-淀粉样蛋白沉积。这种蛋白质来自包围神经细胞的脂肪膜。它具有化学黏性，会逐渐聚集成团，干扰神经功能并引发炎症。这些团块会逐渐在阿尔茨海默病患者大脑的神经细胞之间聚集，形成斑块——即坚硬、不溶性的β-淀粉样蛋白沉积物。
这些斑块被认为是阿尔茨海默病早期标志性的微观特征。然而，淀粉样斑块本身并不足以导致痴呆症，痴呆症与另一种可能处于下游的蛋白质tau的积累关系更为密切，该蛋白质以缠结的形式在神经细胞内聚集成团。
这些蛋白质的积累会导致神经细胞死亡，进而导致脑萎缩（脑组织萎缩），可通过MRI扫描观察到。阿尔茨海默病性痴呆的诊断仍主要依赖临床判断，需要证明至少两个认知领域（如记忆、语言、注意力或问题解决）随时间出现衰退。当代标准还涉及包括MRI或CT脑部扫描的检查，有时还包括脑脊液检查或正电子发射断层扫描（PET）扫描。PET扫描既可用于在活体大脑中显示异常蛋白沉积，也可用于对其进行定量分析。对于Insight 46，我们使用一种注入体内的示踪剂，它进入大脑并显示淀粉样蛋白在何处积累。
阿尔茨海默病只是众多痴呆症类型之一。其他病因包括因不同蛋白质积累而引起的其他神经退行性疾病，以及脑血管疾病，即大脑血液供应中断，例如由血管狭窄、堵塞或出血引起的情况。
Insight 46的起点
在为我们团队发展成为后来的精神衰老研究项目的同时，我们认识到，对NSHD参与者进行脑部扫描将是一个令人兴奋的新方向。
此前，伦敦大学学院神经学研究所痴呆症研究中心的研究工作已表明，罕见遗传性阿尔茨海默病患者的MRI扫描显示，过度脑萎缩在症状出现之前便已发生。
此外，UCL已安装了英国首台可同时进行MRI和PET测量的扫描仪。由于NSHD参与者即将年满70岁且仍相对健康，这带来了一个令人兴奋的可能性：我们两个团队可以联手，将独一无二的丰富生命历程数据与最先进的扫描技术相结合，探究出生队列中在症状明显出现之前发生的大脑变化——这在以往从未有人做过。
但随着兴奋而来的还有顾虑：研究成员曾前往研究诊所接受心脏、血管和骨骼扫描。他们现在是否愿意来到伦敦，注射放射性示踪剂，然后躺在扫描仪中一个小时？为了解答这一问题，我们聘请了一位焦点小组专家主持与参与者的会议。以下是他们的部分反馈：
你们检测了我们的心脏和骨骼，为什么不检测我们的大脑？
我认为，我们能够做的任何事情，只要能尝试限制、降低阿尔茨海默病和痴呆症的患病率，我绝对全力支持。
现在即使只是谈论这件事，我也很开心，我感觉没那么害怕了……
既然我们对这一方案更有信心，我们就需要决定邀请哪些人。当时约有3,000名参与者分布在英国本土各地。我们算出，500人的样本最适合用于研究大脑中的细微变化及其影响因素，并且这一规模是可行的。如果我们每周工作三天，每天接待两人，那么每年就可以接待250人，从而能够在五年时间内让每个人都接受两次检查。
我们猜测，此前曾前往诊所的人会更愿意前往伦敦，在那里过夜，然后在UCL的临床研究实验室度过一天。我们仔细确保不存在任何不宜扫描的原因，例如幽闭恐惧症或体内金属植入物。随后，我们寄出了邀请函，并附上了交通和酒店安排、预期事项的详细说明，甚至还有一份当地景点和便利设施的宣传册。
同意参加的人接受了一系列不同的评估，包括临床访谈、抽血、一小时的认知测试、身体和神经系统检查，以及听力、视力和嗅觉测试。最后是前往扫描仪的环节。
血液检测结果经处理、MRI扫描经专家审查后，如果发现任何具有临床意义的问题，会反馈给参与者及其全科医生，并根据需要提供建议。
随着研究的推进，并且根据反馈以及与参与者的密切联络，我们增加了更多检查，包括心脏功能的详细评估、为参与者提供腰椎穿刺（约30%的人同意接受），以及使用智能手表监测活动和睡眠。
记者David Ward是NSHD的参与者。我们极力保护参与者的匿名性，但David始终愿意公开自己的身份，并且已经动情地撰文讲述了被研究76年是怎样一种体验。“它伴随我完成学业，测试我的大脑，检查我的发育情况，并跟踪我的教育进展。它也伴随我度过大学时光，记录了我在1967年期末考试前因气胸险些丧命，之后又记录了我结婚、成为父亲，以及辗转全国各地换工作。”
我很自豪地说，我被描述为地球上研究最充分的人之一。我也暗自为此感到骄傲：关于我的信息，从我出生时有几双婴儿鞋，到我现在的记忆状况，已出现在至少八本书和700篇其他出版物中。
我衰退中的大脑两次接受了为期近一整天的严格认知测试。但当我努力唤起记忆、并试图让大脑两半球协同工作时，我想到了阿尔茨海默病协会定期举办的“大脑歌唱”活动中所遇到的人们。也许所有这些测试以及它们所提供的数据，最终将为遏制这种令我们所有人都感到恐惧的疾病的进展做出微小的贡献。
到目前为止我们发现了什么？
由于研究成果众多，我们无法涵盖迄今为止的所有研究发现。但我们的调查突出了一些关键主题。
1. 淀粉样蛋白积累先于症状出现
我们发现，该队列中约18%被认为“认知正常”的人，其淀粉样PET扫描结果与阿尔茨海默病患者相似——这一发现与全球其他无症状人群的其他研究结果相吻合。这些人在敏感的认知测试中表现也略差，脑萎缩速率也略有上升。
虽然淀粉样蛋白频率这一发现的意义尚不明确——因此，我们的方案和同意程序意味着，与某些MRI发现不同，我们不会将结果告知参与者——但我们认为，这些人未来发生认知障碍的风险较高，我们计划在未来几年密切关注这一点。
2. 儿童认知测试可反映晚年的大脑功能
我们发现，童年时期评估的认知能力可预测约60年后的认知能力。这与整个队列的早期研究结果一致，表明认知表现的某些方面可终生保持稳定。这一点很重要，因为认知功能不仅关乎思维——它还有助于塑造日常技能，支持生活质量，并最终预测我们的寿命。
然而，认知表现水平有可能得到改善。在同一报告中，在考虑童年认知得分后，中年时的教育和职业仍能预测其后的认知能力。我们在整个队列中也发现了这一点，这反驳了一种仍有时被提出的旧观点，即教育不过是智商的标志。换言之，无论儿童早期的认知技能如何，教育水平和职业类型都可以对晚年的认知表现产生积极影响。
这也强调，教育不仅增加机会，还对大脑健康有着显著影响。
3. 早期心脏健康检查的重要性
Insight 46的一些早期出版物表明，持续升高的血压，出现在40多岁的人群中，有些情况下甚至30多岁时，就预示着脑容量更小。其可能的机制有若干种，包括高血压造成的微结构损伤，以及大脑中小血管损伤负担更重。后者被认为是大脑脆弱的标志，会增加中风、痴呆症、抑郁症、行动能力受损和死亡的风险。
类似结果也见于一般心脏健康的研究，所用指数包括血压、降压药物使用情况、糖尿病、吸烟和高体重。反之，晚年血压下降在某些情况下可能是大脑健康状况不佳的标志。
类似发现也可能适用于体重。一项后续分析发现，体重下降在扫描前两年发生，可预测淀粉样蛋白的情况。
这些发现对公共卫生具有重要意义，表明应常规检查心脏健康，尤其是血压，并且可能需要比目前通常建议的时间早得多开始，大约在40岁或更早。
4. 阿尔茨海默病的血液检测
大多数专家都会同意，当阿尔茨海默病的新药问世时，若在疾病早期服用，它们可能发挥最大的效果，而预防认知衰退的发生显然优于试图减缓或阻止已经开始的记忆衰退。Insight 46中我们进行的昂贵PET扫描不太可能对整个人群进行筛查，因此人们对开发血液检测方法非常感兴趣。
运用能够检测出一百万万亿升水中溶解的1克盐的最先进方法，我们能够表明一种血液标志物能够以约85%的准确率检测大脑中的淀粉样蛋白。我们目前正在研究一系列新的血液检测方法，它们似乎在检测淀粉样蛋白方面更为出色，而且成本更低。
关于新药的前景能够清除大脑中淀粉样蛋白的疗法，进一步表明我们有必要加紧努力，以更早、更低成本、更大规模地识别淀粉样蛋白病理。
利用整个NSHD队列开展的研究还显示，认知功能与多种身体机能之间存在复杂关系，包括与肺、骨骼和肾脏的功能之间的关系。这可能反映了大脑与这些器官之间存在共同的生物学基础。我们目前正在研究这些发现与我们在Insight 46中所测得的脑健康指标之间有何关联。类似的“共同病因”逻辑也适用于抑郁与认知功能之间的关系，我们目前正在研究抑郁与大脑之间的关系。
另一方面，吸烟、体育锻炼和健康饮食等与健康相关的行为，确实似乎能够预测认知功能（吸烟为负向影响，体育锻炼和饮食为正向影响）。
我们一直在强调对健康问题的预测，但同样重要的是理解韧性。为什么有些人尽管看似因基因或生活中的某些不利因素而面临风险，却能够应对这些问题，甚至完全避免？难道这一切都只是运气吗？但所谓运气，无非是另一种说法，即我们对某些事情尚不了解。
探究阿尔茨海默病的预测因素
这就引出了退休问题。退休是我们可能经历的最显著的人生转变之一。然而，我们对退休对衰老（包括心理衰老）的影响知之甚少，这一点令人意外。工作带来了许多维持大脑健康的日常要素：体力活动、智力刺激、收入保障、社会角色以及日常生活的结构。如果退休后无法找到维持或替代这些要素的方式，我们就有可能失去它们。
凭借其全生命周期的设计，NSHD为我们提供了一个理想的机会，可以考察退休对包括大脑健康在内的一系列健康结局的影响，我们希望能在不久的将来就此发布研究成果。
但Insight 46或许能做出的最深远贡献，在于探究阿尔茨海默病的预测因素——这是导致老年人残疾和依赖的最主要原因之一。该队列研究的参与者目前为76岁，在考察这一问题方面仍相对年轻。然而，随着参与者继续变老，阿尔茨海默病必将变得更加常见。
事实上，一些研究表明，如果我们活过80岁中期，患上这种疾病的几率超过30%。为降低这一风险，我们需要能够回溯整个生命历程，找出最佳干预时机。我们此前提到了教育和休闲活动、心脏健康，以及退休后维持生活质量。但NSHD所提供的丰富信息，将开启尚未有人设想过的各种可能性。
因此，要实现这些目标，我们需要让NSHD和Insight 46持续开展下去。我们已经启动了新一轮评估，将接受专门脑部检查的研究成员人数增至1,000人。我们希望将其打造成全球首个持续追踪、覆盖从出生到死亡全过程的整体健康与脑健康研究。我们的目标是不断完善一个全生命周期模型，以便在我们自身退休之后，其他人仍能将其继续完成。
这将为未来研究的假设提供路线图，同时也能引领我们驶向令人兴奋的新方向和未知领域。
但归根结底，要了解大脑中正在发生的事情，唯一的方法是在死后对其进行检查——而我们深感欣慰的是，已有超过三分之一的Insight 46参与者登记捐献死后大脑。
NSHD的生命历程终将走到尽头，正如我们每个人终将如此。然而，这绝不意味着研究的终结，因为英国各个不同的出生队列将持续产出丰富的数据和证据。
在我们继续规划未来评估的同时，我们也在回顾1946年队列参与者已经提供的宝贵信息。在此过程中，我们不禁想象，如果詹姆斯·道格拉斯（James Douglas）能看到他关于分娩成本的研究如今已延续76年且仍在继续，他会作何感想。
