世界卫生组织表示，预计到2050年，抗微生物药物耐药性每年将导致1000万人死亡，并造成重大经济损失。
由于近几十年来几乎没有发现新的抗生素，这一问题似乎将进一步加剧。
正是在这一空白中，经人工智能和微生物学重新焕发活力的噬菌体疗法，有助于应对抗微生物药物耐药性问题。
后抗生素时代的阴影正在浮现，届时常见感染可能再次致命。
事实上，世界卫生组织（WHO）预测，抗微生物药物耐药性（AMR）将导致 到2050年每年1000万人死亡，并造成重大经济损失。
与此同时，新抗生素的研发管线几乎枯竭，过去几十年里几乎没有发现新的抗生素。
在这一空白之中，噬菌体疗法正在重新兴起，并因人工智能（AI）和现代微生物学而焕发活力。
噬菌体未能兑现的承诺
这些噬菌体（即只感染细菌细胞并在其中复制的病毒，简称“噬菌体”）由费利克斯·德赫雷勒（Félix d’Herelle）首次发现并命名，此人是巴黎巴斯德研究所的法裔加拿大科学家，时间为1917年。
噬菌体是地球上数量最多的生物实体。它们只针对并摧毁细菌，对任何类型的细胞（无论是人类细胞还是其他细胞）均无害。事实上，人体自身所含的噬菌体数量比自身细胞还多。
噬菌体疗法的治疗原理是：从环境中分离特定噬菌体，识别其对某种致病细菌（例如沙门氏菌）有效的噬菌体，然后将这些选定的噬菌体培养至高浓度以供给药。
然而，德赫雷勒工作所展现的早期势头很快被掩盖，因为青霉素的出现，由亚历山大·弗莱明于1928年发现开启了抗生素时代。这些新型“神奇药物”具有广谱作用，生产相对简单，并取得了显著的临床效果，迅速吸引了医学和工业界的关注。
由于20世纪初至中叶的技术局限，噬菌体疗法的推广面临重大实际障碍。技术有限，难以稳定地分离特定噬菌体，因为为特定细菌菌株识别正确的噬菌体是一项极其耗时的人工过程。
这一问题，连同在标准化治疗以获得可靠效果以及扩大生产规模方面的其他挑战，构成了重大障碍。此外，专为化学药物设计的现有监管框架并不适用于这些生物制剂。
因此，随着抗生素研发蓬勃发展，噬菌体研究和应用在许多西方国家逐渐式微。然而，当前日益严峻的全球抗微生物药物耐药性危机，加之新抗生素发现管线严重枯竭，已迫使噬菌体重新回到科学研究的聚光灯下。
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人工智能推动了现代微生物学革命
目前，为患者找到合适的噬菌体是一项费力的人工过程。科学家必须进行“噬菌体图谱”（phagogram）实验，即一系列实验室测试，类似于用无数把钥匙尝试同一把锁。他们将噬菌体库中的每一种可用噬菌体与患者特定的细菌感染物实际混合，以确定哪一种有效。
为单个患者找到最佳可用噬菌体候选者，需要进行数十万次人工测试。但实验室最多只能进行几百次，这是阻碍噬菌体疗法成为主流医学的主要障碍之一。
然而，人工智能（AI）的最新进展有望帮助应对此类挑战。科学家预计不久将能够仅根据噬菌体的基因编码预测其效果，这标志着噬菌体图谱从人工模式向数字模式的根本转变。
因此，我们正接近开发真正个性化且高效的噬菌体疗法来对抗感染，这将大大提高成功机会，尤其是在以往治疗效果不佳的情况下。
此外，人工智能对噬菌体遗传学及其预测相互作用的理解，不仅限于识别最佳单一噬菌体，还可以帮助设计噬菌体“鸡尾酒”，即为最有效消灭细菌靶标所需的噬菌体组合。
由于细菌在遗传上极为多样，单一物种往往包含众多菌株，并各自具有不同的敏感性，这些因素对进一步开发治疗方法至关重要。此外，细菌固有的适应能力意味着对单一治疗药物产生耐药性始终是一种威胁。
然而，人工智能算法已经能够以相当精细的方式构建多噬菌体鸡尾酒并加速其制备过程，从而帮助应对此类挑战。其成果是一种强大的治疗手段，不仅旨在对更广泛的细菌物种有效，还能显著遏制耐药性的出现。
这正是我们在Phagos所应对的挑战。正如我们的首席技术官阿黛勒·詹姆斯（Adèle James）所解释的：“人工智能与微生物学之间的协同作用正在从根本上重塑噬菌体疗法。我们现在着眼于在数周而非数年内，针对不断演变的细菌感染提供高度靶向的解决方案。这远远快于新药研发通常所需的十年。”
然而，这些复杂的人工智能模型，只有得益于现代微生物学和生物工程领域同样令人瞩目的进展，才得以实现并规模化。复杂的自动化高通量筛选平台能够快速评估无数噬菌体与细菌之间的相互作用。随后，先进的生物信息学工具高效处理这些海量数据，帮助从这些大规模筛选中识别出最有效且最具特异性的噬菌体。
与此同时，基因组工具可绘制这些选定噬菌体的DNA图谱，使我们全面了解其优势。最后，自动化液体处理系统使测试和生产准备过程更加快速、精确，为规模化生产铺平道路。
为后抗生素时代铺路
人工智能与先进微生物学的融合并非纸上谈兵，它已取得切实成果，标志着人类正逐步摆脱对传统抗生素的过度依赖。这一“噬菌体复兴”已在关键领域显示出实际价值，并指向一个更具韧性的未来，以应对细菌威胁。
在农业领域，抗微生物药物耐药性对我们的粮食生产体系构成重大威胁，噬菌体提供了一种控制细菌性疾病的靶向方法。例如，噬菌体已被证明在对抗 E. coli 等病原体方面非常有效，这些病原体多见于家禽养殖场。这也大大减少了对抗生素的需求，从而使食品更加安全，并减少该行业的抗微生物药物耐药性足迹。
就人类健康而言，噬菌体为对抗其他疗法失效的多重耐药感染提供了至关重要的新防线。一项引人注目的2024年研究发表于Nature Microbiology，例如，该研究回顾了100例连续的噬菌体治疗病例，用于治疗难治性感染。研究结果显示，这些难以治疗的感染中有77%临床症状得到改善，61%的细菌被彻底清除。
要使噬菌体疗法真正取得进展，量身定制的监管制度对于确保安全性和患者可及性至关重要。持续的研发投入同样至关重要，以推动科学发展、支持严格的临床试验，并最终扩大生产规模。
至关重要的是，学术界、产业界和监管机构之间的合作，将是实现方法标准化以及将噬菌体纳入我们应对抗微生物药物耐药性核心战略的关键。
衷心感谢Ilias Theodorou、Marine Feyereisen、Ana Flack和Andrea Di Gioacchino的贡献。
