在成功研制出 首个能够逐个测量单个分子质量的机械装置 之后，加州理工学院的科学家及其同事又开发出纳米器件，也能揭示分子的形状。尝试识别大型蛋白质分子或复杂的蛋白质分子组装体时，这类信息至关重要。
“大型蛋白质复合物由许多不同的小亚基构成，可以想见，它们的组装方式有很多种。最终形成的复合物质量可能非常相似，但实际上属于不同种类，具有不同的生物学功能。酶尤其如此——酶是介导体内化学反应的蛋白质；控制细胞与环境相互作用的膜蛋白也是如此，” 迈克尔·鲁克斯解释道。他是加州理工学院罗伯特·M·阿比物理学、应用物理学与生物工程教授，也是介绍这项技术的论文共同通讯作者。该论文于3月30日刊载于《自然·纳米技术》在线版。
基因组学革命的一项基础，是能够利用聚合酶链式反应大规模复制DNA或RNA分子，从而获得常规测序和分析所需的数百万份拷贝。然而，同样的批量生产技术无法用于复制蛋白质。目前，如果要准确识别某种特定蛋白质，就需要大量样本——通常是数百万份目标蛋白质拷贝，同时其他无关蛋白质污染物要尽可能少。随后，研究人员会用一种称为质谱法的技术评估这一分子群体的平均质量：先将分子电离，使其带上电荷，再让它们与电磁场相互作用。通过分析这种相互作用，科学家可以推断分子的质荷比。
但对于质荷比相近的分子，质谱法往往无法分辨细微却至关重要的差异。鲁克斯解释说：“如今使用质谱法时，先把大分子和分子复合物切成许多较小的部分，也就是切成现有仪器能够处理的较小分子片段。然后分别分析这些不同片段，再借助生物信息学——包括计算机模拟——把拼图重新拼起来。但如果不同复合物的片段混在一起，这一重组过程就可能受阻。”
借助这些器件，鲁克斯及其同事能够测量单个完整分子的质量。每个器件的尺寸仅为几百万分之一米或更小，由一种称为纳机电系统（NEMS）谐振器的振动结构组成。当粒子或分子落在纳米器件上时，增加的质量会改变该结构的振动频率；这就像在吉他弦上滴上焊料，会改变琴弦的振动频率及其产生的音调。由此引起的频率偏移可提供粒子质量的信息。但正如新论文所述，这些偏移还可用于确定质量的三维空间分布，也就是粒子的形状。
鲁克斯说：“吉他弦并非只以一个频率振动。它还有基音的泛音，也就是所谓的振动模态。小提琴弦与吉他弦的区别，实际上在于基音的这些不同泛音以不同方式混合。同样的原理也适用于这里。我们的每个纳米器件上都可以同时激发许多不同音调，并且我们会实时追踪许多不同音调。事实证明，当分子以不同方向落下时，这些泛音的偏移也各不相同。随后，我们可以运用自己开发的惯性成像理论，在空间中重建分子的形状图像。”
“这项新技术揭示了机械传感器此前未被认识到的一种能力，”土耳其安卡拉比尔肯特大学教授、曾在鲁克斯实验室从事博士后研究的论文共同第一作者穆罕默特·塞利姆·哈奈说。“此前，我们仅根据分子量识别分子，例如抗体IgM。现在，这项新技术能够同时推导同一分子的分子量和形状信息，从而大幅提升识别能力；这对基础研究和制药行业都具有重要意义。”
目前，研究人员使用X射线晶体学解析分子结构。这种技术往往十分繁琐，涉及分子的分离、纯化和结晶，随后根据X射线与构成晶体的原子相互作用时产生的衍射图样评估其形状。然而，许多复杂的生物分子很难结晶，甚至根本无法结晶。而且，即便能够结晶，得到的分子结构也代表分子处于晶体状态时的结构，这可能与其生物活性形式下的结构大不相同。
鲁克斯说：“可以想象一些情形：你并不确切知道自己要找什么，正处于探索阶段，例如试图弄清人体对某种病原体的免疫反应。”在这些情况下，进行单分子检测并尽可能获取有关该单个分子的多种独立信息，能大幅提高唯一识别它的可能性。
“我们常说，癌症往往始于一个异常细胞。这意味着，尽管它可能只是许多相似细胞中的一个，但这个细胞的分子组成有某种独特之处。通过这项技术，我们或许有了一个新工具，可以找出它的独特之处，”他补充道。
迄今为止，研究人员已使用尺寸和形状已知的粒子（例如聚合物纳米液滴）验证了这项新技术。鲁克斯及其同事表明，借助当今最先进的纳米器件，这种方法能够达到分子尺度的分辨率——也就是说，能够观察单个完整蛋白质组装体中的分子亚组分。该团队目前正致力于开展这类探索。
鲁克斯实验室前研究生斯科特·凯尔伯是论文的另一位共同第一作者。论文题为 《利用纳机电系统进行惯性成像》。 澳大利亚墨尔本大学教授、加州理工学院物理学访问副研究员约翰·萨德是共同通讯作者。其他共同作者包括墨尔本大学的卡哈尔·D·奥康奈尔和保罗·穆尔瓦尼。这项研究获得了美国国立卫生研究院院长先锋奖、加州理工学院卡夫利纳米科学研究所杰出访问教授项目、巴黎高等研究与教学基金会以及澳大利亚研究理事会资助计划的资助。
本文由 加州理工学院合作发布。文章发表并不代表世界经济论坛认可其中的观点。
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作者：凯西·斯维蒂尔是加州理工学院特约撰稿人。
图片：研究生凯蒂·贝茨在伦敦大学学院药学院纳米医学实验室研究啮齿动物帕金森病脑组织切片。路透社/苏珊娜·普伦基特。
