根据麻省理工学院研究人员的一项新研究，使大脑能够学习并形成新记忆的过程，也会随着年龄增长导致大脑退化。
这项发现刊载于今日发表在《 Cell》期刊上的一篇论文，最终可能有助于研究人员开发新方法，预防阿尔茨海默病等疾病中的认知能力衰退。
每当我们学习新事物时，脑细胞都会切断自身的DNA，造成损伤，而神经元必须立即修复这些损伤。麻省理工学院皮考尔神经科学教授、皮考尔学习与记忆研究所所长李慧（Li-Huei Tsai）说。
蔡说，这一过程对学习和记忆至关重要。“细胞会在生理过程中切断自身DNA，以便表达某些重要基因。就神经元而言，它们需要切断DNA，才能启动早期反应基因的表达；这些基因最终为支持学习、记忆以及许多其他行为的转录程序铺平道路。”
DNA修复减慢
然而，蔡说，随着年龄增长，细胞修复这类DNA损伤的能力会减弱，从而导致退化。“年轻时，我们的大脑会在学习新事物时产生DNA断裂，但细胞完全能够应对，并迅速修复损伤，从而维持系统的功能。可是，随着衰老，尤其是在某些遗传状况下，DNA修复系统的效率会受损，导致损伤不断积累；在我们看来，这可能造成非常不利的影响。”
在此前对小鼠阿尔茨海默病的研究中，研究人员发现，即使在疾病的症状出现前阶段，大脑海马区域的神经元中也存在大量DNA损伤，即所谓的双链断裂。
为了确定这些双链断裂如何以及为何产生，以及哪些基因受到影响，研究人员开始调查，如果在神经元中制造这类损伤，会出现什么情况。他们将一种已知会诱发双链断裂的毒性物质用于神经元，随后从细胞中提取RNA并进行测序。
他们发现，在因这类损伤而发生变化的700个基因中，绝大多数的表达水平都降低了，这符合预期。但令人意外的是，12个已知会对神经元刺激（例如新的感官体验）迅速作出反应的基因，在双链断裂发生后表达水平反而升高。
为了确定神经元受到刺激时是否会自然发生这些断裂，研究人员随后用一种物质处理神经元，使突触以类似于接触新体验的方式增强。
蔡说：“果然，我们发现这种处理迅速提高了那些早期反应基因的表达，但也造成了DNA双链断裂。”
利弊并存
论文第一作者、蔡实验室博士后拉姆·马达布希（Ram Madabhushi）说，在进一步研究中，研究人员得以确认，一种名为拓扑异构酶IIβ的酶负责在受到刺激时造成DNA断裂。
马达布希说：“当我们降低这种酶的水平时，发现双链断裂的形成和早期反应基因的表达都减少了。”
最后，研究人员试图弄清这些基因为何需要如此剧烈的机制才能表达。通过计算分析，他们研究了这些基因附近的DNA序列，发现其中富含一种基序（即序列模式），可与一种名为CTCF的蛋白质结合。已知这种“结构性”蛋白质能够在DNA中形成环或弯曲。
在早期反应基因中，这种蛋白质形成的弯曲会充当屏障，阻止DNA的不同元件彼此相互作用——这是基因表达的关键步骤。
蔡说，细胞形成的双链断裂能够让这道屏障瓦解，从而使早期反应基因得以表达。
蔡说：“令人意外的是，尽管传统观点认为DNA损伤非常有害——因为这种‘损伤’可能导致突变，有时还会引发癌症——但事实证明，这些断裂是细胞生理功能的一部分。”
此前的研究表明，随着年龄增长，与学习和记忆有关的基因表达会减少。因此，研究人员现在计划开展进一步研究，以确定DNA修复系统会如何随年龄改变，以及这种变化如何削弱细胞应对持续产生和修复双链断裂的能力。
他们还计划研究某些化学物质是否能够增强这种DNA修复能力。
未参与这项研究的哈佛医学院遗传学与神经学教授布鲁斯·扬克纳（Bruce Yankner）表示，这篇论文在我们对基因调控的理解方面带来了重要的概念性进展。
他说：“这项工作巧妙地将拓扑异构酶IIβ造成的DNA链断裂与转录的时间控制联系起来，迄今为止为这是一种核心转录调控机制提供了最有说服力的证据。我预计，这一进展将产生广泛影响，涵盖从转录的基础生物学到阿尔茨海默病等疾病相关的病理机制。”
本文由 麻省理工学院新闻（MIT News） 合作发布。本文的发布并不意味着世界经济论坛认可其中观点。
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作者：海伦·奈特为麻省理工学院新闻撰稿。
图片：一件以激光蚀刻铅晶玻璃制成的大脑艺术品正在展出。路透社 / 克里斯·赫尔格伦。
