人类基因组测序为研究遗传变异及其与多种疾病的关联奠定了基础。但基因组本身只是故事的一部分，因为基因可以通过一系列化学修饰开启或关闭，这些修饰被称为“表观遗传标记”。
在人类基因组完成测序十年后，美国国立卫生研究院的路线图表观基因组联盟绘制了一幅类似的人类表观基因组图谱。
Manolis Kellis 是计算机科学教授，也是麻省理工学院计算机科学与人工智能实验室及布罗德研究所的成员。他领导了整合和分析该项目所生成数据集的工作；这些数据集构成了迄今最全面的人类表观基因组图景。
在今天发表于期刊 《自然》的一篇论文中，Kellis 及其同事报告了 111 个人类表观基因组参考图谱，并研究其调控回路，以期了解它们在人类性状和疾病中的作用。
Kellis 说：“该联盟旨在系统表征不同组织和细胞类型中的人类表观基因组景观。鉴于这项任务规模庞大，这意味着要汇集多个图谱绘制中心，并分析广泛的细胞和组织样本，以捕捉人类表观基因组的多样性。”
1500亿条基因组序列
研究人员生成了 2,805 个全基因组数据集，测序读取总数达 1500 亿条，相当于对人类基因组进行了 3,174 倍覆盖。这些数据捕捉了 DNA 本身以及组蛋白的修饰；DNA 缠绕在组蛋白周围，形成称为染色质的结构。
随后，Kellis 和他的团队开发并应用了机器学习算法，将这些数据集转化为涵盖 111 种细胞类型和组织的参考图谱。算法区分了不同类别的表观基因组修饰，并据此标注每个样本中活跃的基因组区域，尤其是控制不同基因在何处、何时表达的调控元件。
Kellis 说：“基因组的不同区域具有不同的表观遗传标记组合，反映出它们在每种细胞中发挥的特定功能。通过系统研究这些组合，我们可以了解表观基因组的语言，以及它向我们揭示的每个细胞类型中各基因组区域的活性和功能。”
研究人员区分出 15 种不同的表观基因组特征，即染色质状态，分别反映每种细胞类型中基因组的活跃、受抑制、预备、转录和非活跃区域。每个参考表观基因组中，约有 5% 显示出与调控功能相关的特征。
Kellis 说：“染色质状态让我们能够将多种表观遗传标记的复杂性概括为少数几种常见模式。随后，我们可以解读这些模式的生物学功能。”
表观基因组动态变化
随后，研究人员考察了这些染色质状态在不同细胞和组织类型之间的变化情况。这使他们能够将调控回路相似的细胞类型归为一组。他们还把在同类细胞中活跃的调控区域归为一组。由此，他们得以开始揭示调控回路的构成模块。
Kellis 说：“与在不同细胞类型间大体不变的基因组不同，表观基因组极具动态性，反映出每种细胞类型的专门化，例如神经元、心脏、肌肉、肝脏、皮肤、血液或免疫细胞。通过研究哪些区域在相同的细胞类型中开启或关闭，我们可以深入了解基因调控。”
研究人员将 200 万个预测的调控区域归为 200 组，即模块；这些模块似乎在不同细胞类型中协调发挥作用。他们发现，其中 100 个模块含有常见的序列模式，即调控基序，这些基序可能使它们能够以这种方式协同工作。
Kellis 说：“利用预测的调控因子及其基序，有助于解析不同组织和细胞中的调控回路。”
研究人员还将这些表观基因组特征与和不同人类性状及疾病相关的遗传变异组进行了比较。由此，他们绘制出一幅图谱，显示与每种性状或疾病最相关的组织和细胞类型。
Kellis 说：“我们发现，遗传变异位于称为增强子的调控区域中，而这些区域只会在某些细胞和组织类型中被激活。这表明许多遗传变异会影响细胞的调控回路，可能通过改变组织特异性的基因表达水平来扰乱基因功能。”
组织特异性增强子影响58种性状
研究人员发现，与 58 种不同性状相关的遗传变异具有显著的组织特异性增强子特征。这些性状包括：胚胎干细胞中的身高、免疫细胞中的多发性硬化症、脑组织中的注意缺陷障碍、心脏组织中的血压、胰岛中的空腹血糖、肝组织中的胆固醇，以及 CD14 单核细胞中的阿尔茨海默病。
Kellis 说：“这种不带偏见的视角使研究人员能够聚焦于相关细胞和组织；在研究特定疾病时，这些细胞和组织原本可能会被忽略。多种细胞的调控回路可能促成一些表面看来出现在意想不到器官中的疾病。”
Kellis 表示，利用这些回路了解人类疾病的分子基础需要多年时间，也需要许多实验室共同努力。他说：“我们的研究结果提供了一幅宝贵的图谱和一系列丰富的假设，可为这些研究提供指引。”
英国巴布拉汉姆研究所表观遗传学研究项目负责人 Wolf Reik 并未参与这项研究。他表示，该项目为全球生物医学界提供了一项令人振奋的资源。
Reik 说：“研究人员在多种人类细胞类型和组织中系统绘制了重要的表观遗传标记。对这些表观基因组进行整合分析，提供了一幅全局图谱，有助于理解人类发育和疾病的基本过程。”
本文由 麻省理工学院新闻合作发布。本文的发表并不代表世界经济论坛认可其中观点。
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作者：Helen Knight 是麻省理工学院新闻通讯记者。
图片：分子遗传学技术专家 Jaime Wendt（右）和 Mike Tschannen 在威斯康星医学院密尔沃基分校的人类与分子遗传学中心测序核心实验室工作。路透社/Jim Young
