麻省理工学院的一项新研究揭示了一个原因：患有结肠炎等慢性炎症性疾病的人，发生导致癌症的突变的风险更高。研究人员还发现，炎症发作后接触会损伤 DNA 的化学物质，会进一步增加这些突变，从而进一步提高癌症风险。
研究结果证实了长期以来关于炎症与癌症为何相关的一种理论，并提出了可能有助于预防和治疗癌症的方法。麻省理工学院生物工程学教授、该研究的资深作者 Bevin Engelward 表示。该研究论文于 1 月 15 日发表于 《PLoS Genetics》 ，介绍了这些发现。
“慢性炎症会导致许多癌症，包括胰腺癌、食管癌、肝癌和结肠癌，”Engelward 说。她也是麻省理工学院环境健康科学中心副主任。“慢性炎症患者可以采取一些措施，避免可能对他们造成问题的暴露。例如，某些食物会导致 DNA 损伤，可以避免食用。”
该论文的第一作者是麻省理工学院前博士后 Orsolya Kiraly。其他作者包括博士后 Guanyu Gong、前博士后 Werner Olipitz，以及麻省理工学院比较医学部比较生物学主管 Sureshkumar Muthupalani。
时机至关重要
结肠炎、胰腺炎和肝炎等炎症性疾病与结肠癌、胰腺癌和肝癌风险升高有关。在这些慢性炎症性疾病中，免疫细胞会产生含有氧和氮的高活性分子，这些分子可能损伤 DNA。炎症还会刺激细胞分裂。
生物学家曾推测，炎症期间 DNA 损伤与细胞分裂同时发生，可能导致癌症，因为正在分裂的细胞更容易发生由 DNA 损伤引起的突变。然而，直到最近，要在生理相关条件下对动物进行检验这一假设仍然很困难。
“你必须拥有一套合适的工具，而这些工具以前并不存在，”Engelward 说。她也是新加坡-麻省理工学院研究与技术联盟的成员。“你需要控制炎症的起始时间，需要能在组织中观察到的 DNA 损伤标记，还需要能在组织中观察到的突变读数。”
在这项研究开始之前，Engelward 和她的学生设计了一种小鼠，使他们能够追踪 DNA 突变。每当胰腺中发生某一类突变时，发生突变的细胞就会发出荧光，因此可以用标准显微镜观察。研究人员利用这一突变检测模型诱发胰腺炎症，并发现突变数量取决于炎症发作的时间间隔。
如果炎症以短暂发作的形式出现，且每次间隔一周或更久，研究人员没有发现突变增加的迹象。然而，如果发作之间只相隔几天，突变就会显著增加。
对胰腺的进一步研究显示，炎症诱发的细胞分裂要到炎症开始数日后才会发生，而大多数 DNA 损伤则会立即出现。这些 DNA 损伤相对容易修复，不会造成可能致癌的突变。然而，如果另一次炎症发作在细胞因前一次炎症而分裂时诱发 DNA 损伤，就会出现许多突变。
DNA 损伤与细胞分裂之间的这种延迟，很可能是一种防御机制，用于避免急性炎症发作引起突变。然而，如果炎症在最初发作后很快再次出现，或持续很长时间，这种防御就会失效。
“这意味着长期以来提出的模型是准确的，因为细胞分裂与炎症诱发的 DNA 损伤之间确实会产生协同作用；但在这些研究中，只有慢性或反复的炎症反应才会带来突变风险，”Engelward 说。
她说，由于许多人长期遭受持续数年的慢性炎症，这种影响在人类身上可能更为显著。
DNA 损伤过多
在第二组实验中，研究人员研究了接触一种烷基化剂的影响。这种物质类似于食品、化妆品、环境污染物以及某些癌症化疗药物中所含的物质。
烷基化剂会损伤 DNA，而细胞通常能够修复这种损伤。然而，如果损伤过多，烷基化的 DNA 碱基就会导致突变，使细胞可能变成癌细胞。Engelward 和 Kiraly 怀疑，在细胞迅速分裂的炎症组织中，烷基化引发的突变积累速度会远快于健康组织。结果完全印证了这一点。
“这些发现表明，慢性炎症可能会导致 DNA 损伤增加和细胞增殖加快，两者共同作用，可能提高癌症形成的几率，”圣裘德儿童研究医院遗传学与肿瘤细胞生物学教授 Peter McKinnon 说。他未参与这项研究。
这一发现表明，患有慢性炎症性疾病（这种疾病很常见）的人，可能对空气、食物和水中的致癌物更敏感。Engelward 说，发育中的胎儿和年幼儿童也可能对这些物质更加敏感，因为他们的细胞分裂速度更快。Engelward 实验室的另一项新研究发表于期刊 《Carcinogenesis》，结果显示，接受促生长激素治疗的动物更容易发生损伤诱发的突变。
“我们所做的许多安全性评估都是以成年人为依据，而不是……在发育期间。两种情况下的条件确实非常不同。我们的发现与麻省理工学院 John Essigmann 和 Gerald Wogan 实验室开展的研究结果一致；那些研究显示，在发育期间，DNA 损伤诱发的突变存在一个关键的‘易感窗口’。我希望这类研究有助于引起人们对分析发育期间突变易感性重要性的关注，”Engelward 说。
这些发现也可能对癌症治疗产生影响，因为许多化疗药物通过损伤 DNA 发挥作用。癌细胞分裂频繁，因此更容易发生突变；这可能帮助它们在化疗中存活，因为其中一些突变会赋予耐药性。Engelward 说，新结果支持这样一种观点：通过新型药物组合提高 DNA 损伤型化疗的毒性，可以抑制肿瘤演化，从而提高癌症化疗的疗效。
虽然这项研究聚焦于胰腺，Engelward 的实验室目前正使用一种新型工程小鼠研究结肠和肺部的突变；这种小鼠已在近期发表于 《PLoS Genetics》的另一篇论文中介绍。借助新开发的小鼠，现在可以研究几乎任何组织中的突变，并了解传染病如何影响突变。“我们对炎症与突变关系的理解取得了根本性进展，这为我们正在开展的研究奠定了基础；这些研究关注流感和肺炎链球菌等感染引起的肺部炎症，”Engelward 说。
这些研究由美国国家环境健康科学研究所资助，并获得新加坡-麻省理工学院研究与技术联盟和奥地利科学院的额外支持。
本文由 麻省理工学院新闻 合作发布。发表本文并不代表世界经济论坛认可其中观点。
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作者：Anne Trafton 是麻省理工学院新闻的特约撰稿人。
图片：2012 年 5 月 15 日，路透社发布了一幅国家人类基因组研究所提供的未注明日期的艺术家插图，图中可见 DNA 双螺旋结构。路透社/国家人类基因组研究所/资料图片。
