人体并非机器。但鉴于遗传学发展如此迅速，“修复”自身或许很快就会类似于更换有故障的机械零件。
10月，两位科学家共同获得了300万美元的生命科学突破奖，以表彰他们发明了CRISPR/Cas9基因组编辑技术。这项技术或许能帮助我们终结亨廷顿病等遗传病：从患者体内取出细胞，修复受损基因，再将细胞放回体内。
该奖项共同授予了Jennifer Doudna（加州大学伯克利分校化学与分子及细胞生物学教授）和Emmanuelle Charpentier（德国汉诺威医学院亥姆霍兹感染研究中心教授）。
以下是对Doudna教授访谈的编辑整理稿。
为什么修复或替换基因很重要？
过去十年，基因组学取得了爆发式发展——我们已经完成了人类基因组测序，也测定了许多其他动物和植物的基因组序列。这意味着我们能够读取生命的密码。如今，我们掌握了所有基因序列，其中包括许多带有会导致遗传病的突变的基因。挑战在于，直到现在，我们要么难以利用这些信息，要么根本无法利用。此前没有好的技术来操作基因组、纠正导致疾病的基因突变。而这正是 CRISPR/Cas9技术 的作用——它能够对细胞和生物体的DNA进行特定改变，从而纠正原本可能导致疾病的突变。你可以把它想成计算机代码。细胞的DNA就像编写计算机程序的代码。想象一下，你试图运行代码，却发现其中有错误——那么计算机就无法正常运行。生物体细胞也是如此。如果DNA发生突变，就会影响细胞正常生长和运作的能力，从而导致囊性纤维化、亨廷顿病和肌营养不良症等遗传病。CRISPR/Cas9将对治疗遗传病的治疗药物研发产生深远影响，因为它是一种精准工具，能让我们研究药物如何影响细胞。
这个想法最初是怎么出现的？
CRISPR是“成簇规律间隔短回文重复序列”（clustered regularly interspaced short palindromic repeats）的缩写。它指的是一种常见于细菌中的序列模式；科学家在测定许多不同细菌的基因组时发现了它。他们注意到，许多细菌中都存在这种高度重复的序列。令人惊讶的是，细菌中的许多CRISPR序列包含来自病毒的短序列。这提示CRISPR序列可能代表细菌的一种免疫系统，后续研究证实了这一点。我们很好奇它们如何保护细菌免受病毒感染。
那么，你们是如何将细菌与用于人类的基因组编辑技术联系起来的？
我们致力于确定一种名为Cas9的特定蛋白质的功能。通过遗传学研究，人们已知它是某些细菌中CRISPR通路不可或缺的一部分。我们的实验表明，Cas9是一种由RNA引导的酶，能够切割与结合在该蛋白质上的一小段RNA相匹配的DNA序列。我们找到了重新设计Cas9这种RNA引导活性的方法，使其能够通过在细胞基因组的特定位点造成双链DNA断裂来编辑基因。重要的是，植物和动物细胞会对双链DNA断裂作出响应，启动修复酶来修复断裂，并在此过程中改变断裂位点的DNA。这种策略可用于以新的DNA链替换有缺陷的序列。
有了CRISPR/Cas9，我们是否已接近遗传病终结的时刻？
我认为，也许我们正处于遗传病终结的开端。我创立了创新基因组学倡议（IGI），这是加州大学伯克利分校与加州大学旧金山分校的联合合作项目，旨在帮助确保CRISPR/Cas9技术兑现其承诺，减轻人类疾病与痛苦，并尽可能加快将治疗方法推进到人体试验阶段。研究人员早已知道，基因突变会导致肌营养不良症和镰状细胞贫血等疾病，但在CRISPR/Cas9出现之前，没有简单直接的技术能够纠正这类基因缺陷。如今我们拥有了这样的工具，便有望开发各种潜在疗法。我所在实验室的一个重点领域是亨廷顿病，这是一种病因明确的神经系统疾病。我们正努力利用CRISPR/Cas9系统纠正导致亨廷顿病的突变。但还有一整类神经系统疾病也是由类似的基因突变所致。我们预计，通过开发适用于亨廷顿病的工具，就能将这种方法拓展到其他类型的神经系统疾病。
哪些遗传病可能很快因CRISPR/Cas9而消失？
CRISPR/Cas9最令人惊叹的一点，是它相对容易使用。任何接受过基础分子生物学训练的人都能使用这项技术并将其应用于研究。这就是我们成立IGI实验室的原因：充分发挥西海岸的创新精神，启动多个项目，力求加快治疗方法惠及公众的步伐。镰状细胞贫血等血液疾病是CRISPR/Cas9疗法的首要目标。在这种情况下，患有血液遗传病的患者将取出血液干细胞，经编辑和扩增后再放回体内。编辑后的细胞随后可以在患者体内增殖，成为新的、已纠正的血细胞来源。另有两类疾病分别涉及肝脏或眼睛，例如白内障和视网膜色素变性。这些器官中的受影响细胞更容易导入这类分子。
CRISPR/Cas9如何帮助生物医学研究人员利用人类基因组计划的成果？
如果说人类基因组计划绘制了遗传密码图谱，那么借助Cas9，我们正在改写它。人类基因组计划与CRISPR/Cas9技术相辅相成，因为掌握患者的基因序列信息至关重要。不久的将来，随着基因组测序成本降到许多人都能进行基因组测序的程度，准确了解自己可能易患哪些疾病将变得很普遍。
CRISPR/Cas9与以往修复基因的技术有何不同？
此前已有几种基于蛋白质的基因组工程技术，例如“锌指核酸酶”和“TALEN”。这些技术需要设计特定蛋白质，使其能够结合基因组中特定的DNA序列，并在该位置造成DNA双链断裂。但每一种要切割或纠正的DNA序列都必须设计一种不同的蛋白质，因此一次典型实验需要进行大量蛋白质工程和测试。Cas9的重要不同之处在于，同一种蛋白质适用于任何DNA位点，因为它的特异性由其结合的RNA决定。由于靶向能力由一小段RNA赋予，只需改变Cas9的引导RNA序列，就能轻松调整这项技术。事实证明，这使得这项技术易于用于许多不同类型的基因组编辑实验。另一个关键优势是，在同一细胞中为Cas9配置多种不同的引导RNA，就能在一次实验中改变该细胞基因组的不同位点。这些特性使CRISPR/Cas9成为一种巧妙而强大的技术。
回到你职业生涯的最初阶段，你最初是如何走上科学之路的？你认为应该怎样做才能让更多女性进入这一领域？
我在夏威夷长大，家人都不是科学工作者。我一直对事物如何运作感兴趣。十年级时，我的化学老师是一位年轻女性，她很擅长向学生讲解科学的真正内涵：科学不只是背诵事实，更是发现事物如何运作。我对此印象深刻，觉得自己也可以追随她的脚步。上大学时，我有幸与一位生物化学教授共事——她树立了一个很好的榜样，展现了女性如何在科学和教育领域取得成功。因此，拥有优秀的导师至关重要。我儿子现在上七年级，我最近去了他的学校，简短介绍了我们的工作。来参加的许多12岁孩子都是女孩，而且这是一项课后自愿活动。介绍结束后，许多孩子走到我面前，说我的演讲非常令人兴奋。如今有更多女性投身科学和工程领域，这很棒。我认为，让更多女性走出去，与年轻学生交流并鼓励他们投身这一职业，至关重要。
采访：世界经济论坛的Katia Moskvitch
作者：Jennifer Doudna是加州大学伯克利分校化学与分子及细胞生物学教授。她将参加我们在达沃斯举行的2015年年会，并作为小组成员出席题为 《重写人类基因》的会议环节，时间为1月22日10.15am CET。
图片：空样本管上标有独特的“2DID号码”，等待在生物银行中装入样本。该生物银行位于英格兰北部曼彻斯特附近，是世界上最大的血液和尿液样本冷冻库。此照片摄于2010年3月18日。路透社/Phil Noble。
