本文与 MIT News合作发表。
尽管人们已知精神疾病具有很强的遗传成分，但厘清每种疾病背后的相关基因网络仍是一项艰巨的任务。科学家已发现数百个在自闭症等疾病患者中发生突变的基因，但每位患者通常只携带其中少数几种变异。
更复杂的是，其中一些基因与不止一种疾病有关。其中一个名为Shank3的基因，既与自闭症有关，也与精神分裂症有关。
在发表于12月10日在线版 《Neuron》的一项研究中，他们揭示了Shank3基因的两种不同突变会在小鼠中产生一些各不相同的分子和行为效应。
“这项研究揭示了同一基因内不同突变导致大脑出现不同缺陷的机制，或有助于解释它们为何与不同疾病相关，”Guoping Feng说道，他是MIT的James W. and Patricia Poitras神经科学教授、MIT麦戈文脑研究所成员、Broad研究所斯坦利精神病学研究中心成员，也是本研究的资深作者。
Feng表示，这些发现还表明，识别与精神疾病相关的突变基因所影响的脑回路，可能有助于科学家未来为患者开发更具个性化的治疗方法。
论文的第一作者为麦戈文脑研究所研究科学家Yang Zhou、研究生Tobias Kaiser和Xiangyu Zhang，以及研究附属人员Patricia Monteiro。
通讯紊乱
Shank3编码的蛋白质存在于突触中——突触是神经元之间相互交流的连接点。Shank3是一种支架蛋白，意味着它有助于组织聚集在突触后细胞膜上的数百种其他蛋白质，而这些蛋白质对于协调细胞对突触前细胞信号的反应是必需的。
2011年，Feng及其同事 表明 ，通过在小鼠中敲除Shank3，他们能够诱发自闭症最常见的两种特征——回避社交互动，以及强迫性、重复性行为。此前一年，蒙特利尔大学的研究人员在患有精神分裂症的患者中发现了Shank3突变，该病的特征为幻觉、认知障碍和异常社交行为。
Feng想弄清楚Shank3基因中这两种不同突变如何能在如此不同的疾病中发挥作用。为此，他和同事分别构建了携带两种突变的小鼠：与精神分裂症相关的突变会导致Shank3蛋白截短，而与自闭症相关的突变则导致Shank3蛋白完全缺失。
在行为上，这些小鼠存在许多共同缺陷，包括明显的焦虑。然而，携带自闭症突变的小鼠表现出非常强烈的强迫行为，表现为过度梳理毛发，而这种行为在携带精神分裂症突变的小鼠中很少见。
在携带精神分裂症突变的小鼠中，研究人员观察到一种被称为社会支配的行为。这些小鼠对与其同笼的基因正常小鼠的胡须和面部毛发进行修剪，且程度极为严重。Feng表示，这是小鼠展示社会支配地位的典型方式。
通过在大脑不同区域和不同发育阶段激活这些突变，研究人员发现，两种突变以不同方式影响脑回路。自闭症突变在发育早期发挥作用，主要作用于纹状体——纹状体是大脑中一个参与协调运动规划、动机和习惯性行为的区域。Feng认为，纹状体中突触的破坏促成了这些小鼠出现的强迫行为。
在携带与精神分裂症相关突变的小鼠中，早期发育正常，这表明截短的Shank3在这一阶段可以充分替代正常版本。然而，在生命后期，截短的Shank3版本干扰了大脑皮层中的突触功能与连接，而皮层正是思维和规划等执行功能发生的区域。Feng表示，这表明蛋白质的不同片段——包括与精神分裂症相关突变中缺失的那一段——可能对不同的功能至关重要。
哥伦比亚大学精神病学副教授Joshua Gordon表示，这篇新论文代表了理解同一基因中的不同突变如何导致不同疾病的重要第一步。
“关键在于像本研究这样，查明不同突变如何以不同方式改变脑功能。”未参与该研究的Gordon说，“自闭症在幼儿期早期发病，而精神分裂症通常出现于青春期或成年早期。与精神分裂症相关的突变相比，自闭症相关突变在更年幼的年龄即产生影响，这一发现在此背景下尤其引人关注。”
疾病建模
尽管只有一小部分自闭症患者携带Shank3突变，但许多其他变异突触蛋白也与该疾病相关。Feng表示，未来的研究应有助于进一步揭示众多基因和突变在自闭症及其他疾病中的作用。他说，仅Shank3就至少有40种已确认的突变。
“我们不能认为它们都是相同的，”他说。“要真正模拟这些疾病，精确模拟每一种人类突变至关重要。”
Feng表示，准确了解这些突变如何影响脑回路，应有助于研究人员开发针对这些回路的药物，并将其与最可能受益的患者相匹配；他补充道，要达到这一目标，仍有大量工作亟待完成。
他的实验室目前正在研究携带自闭症相关Shank3突变的小鼠在发育最早期阶段发生了什么，以及这些效应中是否有任何一种可以在发育期或成年后被逆转。
发表本文并不意味着世界经济论坛认同文中观点。
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作者：Anne Trafton是MIT News的特约撰稿人。
图片：一位科学家正在进行基因研究。REUTERS/Herwig Prammer。
